本文转自“指点医药”：2018年发表在Nature、Science上的化学黑科技

在2018年步入尾声的时候，太多的“化学黑科技”化作我们手机上的一条条推送，一个个弹窗，湮灭在每天的细枝末节里。让我们回顾这一年中最值得被记住的化学大事件，一起期待新一年科学将带来的惊喜与希望……

（一）Science：自动化反应机器，每天反应超1500个

Science,DOI: 10.1126/science.aap9112

A platform for automated nanomole-scale reaction screening and micromole-scale synthesis in flow

2018年1月份，辉瑞（Pfizer）的研发人员开发了一种可在不同溶剂、温度、压力等条件下进行自动化高通量化学反应筛选的平台。该平台所有组成部分都可在市场上买到，以流动化学（flow chemistry）技术与超高效液相色谱-质谱联用（UPLC-MS）技术为基础，可在1天内筛选超过1500多个纳摩尔量规模的Suzuki-Miyaura偶联反应。此外，该平台还同时支持数百微摩尔量级的合成，满足后续生物活性测试的需求。

（二）Science：基于机器学习准确预测偶联反应收率

Science,DOI: 10.1126/science.aar5169

Predicting reaction performance in C–N cross-coupling using machine learning

普林斯顿大学的Abigail Doyle教授与美国默克的Spencer Dreher博士等研究人员合作使用了一种强大的机器学习算法——随机森林算法（random forest algorithm），在接受数以千计的Buchwald-Hartwig偶联反应数据的训练后，这种算法可以准确预测其他具有多维变量的Buchwald-Hartwig偶联反应收率。就算训练数据大幅减少到数百个反应，或者预测样本外反应，这种算法的表现依然十分亮眼。Abigail Doyle教授认为这项研究中AI能有如此神勇的表现主要归功于超大的高质量学习数据库的建立以及合理的化学描述符的选择，当然这也离不开高通量反应和化学计算软件Spartan的帮助。

（三）Chem:Chematica从纸上谈兵到实战演练

Chem, DOI: 10.1016/j.chempr.2018.02.002

Efficient syntheses of diverse, medicinally relevant targets planned by computer and executed in the laboratory

IT技术的进步，或许真的能改变一切，包括化学合成。有一款神奇的软件系统Chematica，它包含上百万种已知分子和化学反应，听起来像是词典？NO！ NO！ NO！它还包含了信息间的联系和比对功能，就像化学世界的互联网一种。虽然很多有机合成化学家质疑Chematica的能力，但韩国蔚山国家科学技术学院（UNIST）的Bartosz Grzybowski教授与美国西北大学的Milan Mrksich教授以及Merck旗下的美国MilliporeSigma公司的研发人员合作，使用Chematica在实验室进行了一场实战演练。结果表明，对于7个目标分子，Chematica创建的路线不仅与此前化学家报道的合成路线明显不同，而且步骤更少或是产率更高、耗时更短、成本更低。此外，第8个天然产物更是在Chematica的帮助下实现了首次合成。Chematica展示出的力量已经相当强大，但并非没有缺憾，比如Chematica尚不具备自我学习能力，它的算法主要取决于有机反应规则，可以认为Chematica通过模仿人类化学家的思维方式进行工作。那么是否有一个能快速“自学成才”并且能独立思考的计算机工具呢？

（四）Nature：可通过自主学习来设计分子合成路线的人工智能新工具

Nature, DOI: 10.1038/nature25978

Planning chemical syntheses with deep neural networks and symbolic AI

上海大学的Mark Waller教授和德国明斯特大学的Marwin Segler博士等人在Nature 杂志报道了一款可以通过自主学习有机反应来设计分子合成路线的人工智能（AI）新工具。在该工作中，研究团队通过此前他们发展的深度神经网络（deep neural networks）， 从Reaxys数据库中2015年以前的1240万个单步反应中自动提取出化学转化规则，经过选择，仅保留其中在反应中重复出现超过一定次数的“高质量”规则。随后，他们使用三种不同的神经网络与蒙特卡洛树搜索（Monte Carlo tree search，MCTS）结合形成新的AI算法（3N-MCTS），依靠自动提取的规则数据进行训练和深度学习。这款AI新工具不需要化学家输入任何规则，只是基于已经报道的单步反应即可自行学习化学转化规则，并进行快速、高效的逆合成分析。

（五）Nature：能够像化学家一样探索新反应的“AI”机器人

Nature,DOI: 10.1038/s41586-018-0307-8

Controlling an organic synthesis robot with machine learning to search for new reactivity

尽管现今的机器人领域已经获得了长足的进步，但这种“三思而后行”的能力却是机器人们的软肋。英国格拉斯哥大学的Leroy Cronin教授等研究人员却发现，机器人也可以拥有人类化学家的“直觉”。为了证明这一点，他们开发了新的机器学习（machine learning）算法控制有机合成机器人，可以在完成实验后独立“思考”，以便搞清楚并决定下一步该如何进行。与人类化学家在实验中采取行动的方式一样，机器人也可以独立自主地探索化学新反应和新分子，此外，它们更具备了准确预测化学反应结果的能力。通过实时探索化学空间，它可以帮助化学家探寻出更多、更有用的分子和反应，可以让药物研发过程降低成本、缩短时间、减少浪费。毫无疑问，智能机器人的出现正让化学变得更简单，并将促进化学进入新的数字化时代。

（六）Science：“即插即用”技术如何让化学合成“大众化”？

Science,DOI: 10.1126/science.aat0650

Reconfigurable system for automated optimization of diverse chemical reactions

麻省理工学院（MIT）的Timothy F. Jamison和Klavs F. Jensen等研究人员在自动化合成领域做出突破，他们基于算法、流动化学和分析技术开发了一套小型的自动化多样性合成平台，可以进行均相或非均相催化反应，同时兼容涉及C-C键/C-N键偶联、Horner-Wadsworth-Emmons烯烃化、Paal-Knorr吡咯合成、还原胺化、芳香亲核取代、环加成、光致催化等不同类型的化学反应，端对端地完成从反应条件优化到目标分子合成及分离的全过程。

（七）Science：化学计算机问世，药物合成进入自动化时代

Science,DOI: 10.1126/science.aav2211.

Organic synthesis in a modular robotic system driven by a chemical programming language

格拉斯哥大学Regius化学系主任Lee Cronin教授设计和开发一种基于决策的自动化程序，能够利用电导传感器训练化学家依靠视觉完成与分子装配有关的作业，该传感器的效能可超越人类的视觉。该自动化过程在一个模块化机器人平台中实现，该平台会运行一种化学编程语言，来控制相关分子的装配。而且，即使不懂编程知识的用户也可以轻松进行编码。只要Chemputer存在必要的模块和驱动程序，用户即可直接运行已发布的合成方法而无需重新配置。研究人员利用这一程序化自动合成系统，在无需任何人为干预的情况下制备了3种高品质药用化合物：盐酸苯海拉明，鲁非酰胺和西地那非，其产率和纯度堪比人工合成。

素材来自X-Mol，指点医药整理。