撰文 | Qi

#胰腺癌#

胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）是一种高致死性和难治性癌症。因此，迫切需要破译术前治疗对残留癌细胞和基质的影响，以确定额外的治疗漏洞。一方面大多数先前研究分析的是未经治疗的患者肿瘤，另一方面尽管知道肿瘤微环境（TME）会影响细胞毒性治疗的效果，但人们对TME中的空间结构和多细胞相互作用的理解仍然有限。

近日，来自美国哈佛-MIT博德研究所的Aviv Regev团队和MIT的Tyler Jacks 团队在Nature Genetics杂志上合作发表了一篇题为 Single-nucleus and spatial transcriptome profiling of pancreatic cancer identifies multicellular dynamics associated with neoadjuvant treatment 的文章，他们通过snRNA-seq和全转录组数字空间分析（DSP）对43个接受新辅助放化疗（CRT）或未接受的原发性PDAC肿瘤标本构建了构成PDAC的细胞亚型和空间群落的高分辨率分子景观，为临床试验中的分层提供一个框架，并作为针对特定细胞表型和多细胞相互作用的治疗靶向的潜在策略。

作者从43名PDAC患者（25位接受新辅助治疗，18位未接受）中收集了224988份snRNA-seq样本，确定了33个细胞亚群并根据已知的基因特征进行注释。随后利用非负矩阵分解（cNMF）从头学习跨不同肿瘤的恶性细胞和癌症相关成纤维细胞（CAF）的反复表达程序，尤其关注来自多个患者的细胞之间的共享部分，并确定了14个反映谱系或细胞状态的恶性细胞程序和4个CAF程序。除了与先前定义的经典特征强烈重叠的经典程序外，三个程序分别对应于鳞状细胞、基底细胞和间充质状态，作者进一步在高拷贝数改变（CNA）恶性细胞中发现了腺泡样程序和神经内分泌样程序，相反的是，先前大量研究通常将分泌样特征归因于非恶性细胞【1, 2】。其中，一个独特的神经样祖细胞（NRP）程序同时富集参神经元发育/迁移/粘附以及组织干细胞模块和肝细胞核因子活性的途径和基因。

新辅助治疗与患者恶性和CAF程序表达的显着差异相关，简单来说，恶性NRP和神经内分泌样程序在CRT中显着高于未治疗，而经典和鳞状细胞程序较低。与未治疗相比，新辅助CRTL治疗也显示出更高的NRP程序表达和更低的经典、鳞状细胞和基底样程序。为了评估恶性和CAF程序的预后相关性，作者在来自TCGA和PanCuRx/ICGC的未经治疗、切除的原发性PDAC患者的临床注释大量RNA-seq数据中对它们进行评分。其中，NRP和鳞状细胞瘤与较短的进展时间相关，而经典和免疫调节程序与较长的进展时间相关。

为了破译细胞和表达程序在多细胞群落中的空间组织方式，作者使用NanoString GeoMx人类全转录组图谱（WTA）进行了DSP，在切片上杂交RNA探针以捕获和分析感兴趣区域（ROI）的mRNA计数。随后将数据与snRNA-seq细胞类型特征进行反卷积，将每个恶性和CAF程序的表达映射到ROI上，结果显示NRP和神经内分泌样恶性程序更加富集于CRT的ROI中。最后，为了识别多细胞空间关联，作者将ROI中的每对特征关联起来，以产生恶性谱系程序、CAF程序、免疫细胞类型的比例以及恶性、成纤维细胞和免疫段占据的ROI区域百分比的空间协变矩阵，并确定了三种具有不同恶性、基质和免疫特征的多细胞群落。

总的来说，这项工作通过构建高分辨率分子框架揭示了胰腺癌的肿瘤间和肿瘤内多样性、离散群落的空间组织、治疗相关的重塑和临床相关的预后。这些发现可用于加强胰腺癌的精准肿瘤学研究。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41588-022-01134-8

参考文献

1. Collisson, E. A., Bailey, P., Chang, D. K. & Biankin, A. V. Molecular subtypes of pancreatic cancer. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 16, 207–220 (2019).

2. Collisson, E. A. et al. Subtypes of pancreatic ductal adenocarcinoma and their differing responses to therapy. Nat. Med. 17, 500–503 (2011).

想了解更多精彩内容，快来关注BioArt生物艺术