信达生物成立于2011年，是中国创新药行业的第一批拓荒者。十一年间，信达已从一家初创的biotech转型为中国领先的biopharma，也是国内为数不多拥有自主造血能力的头部创新药企，通过自研和引进两种模式成功上市了8款商业化产品，分别是信迪利单抗、贝伐珠单抗生物类似药、阿达木单抗生物类似药、利妥昔单抗生物类似药、佩米替尼、奥雷巴替尼、雷莫西尤单抗和塞普替尼。
2022年正值信达新十年发展的开局之年，全年总收入45.56亿元，同比增长7%。其中，产品收入上涨3%至41.39亿元。研发开支由2021年的21.19亿元增加至26.65亿元。具体来看信达在2022年所取得的成果。王牌产品信迪利单抗不断拓宽治疗范围，2022年内新增一线食管癌和一线胃癌两大适应症，成为全球唯一获批一线治疗五大高发瘤种的PD-1抑制剂。礼来财报披露，信迪利单抗2022年销售额2.93亿美元，约合19.77亿元人民币，同比下降30%，这主要是医保价格调整所致。信达从礼来引进的两款产品雷莫西尤单抗和塞普替尼先后获得NMPA批准上市。前者是一款VEGFR2单抗，在一年之内已斩获肝癌和胃癌两大适应症；后者是高选择性的RET抑制剂，获批治疗RET融合阳性非小细胞肺癌/髓样甲状腺癌/甲状腺癌。作为全球首个批准用于晚期胆管癌靶向药，FGFR抑制剂佩米替尼也于2022年在华上市，该产品由信达从Incyte引进。在国际合作上，信达已达成累计28项全球合作。2022年8月，信达获得了赛诺菲溢价20%的初次3亿欧元战略股权投资以及潜在的额外3亿欧元股权投资，并参与赛诺菲旗下抗CEACAM5抗体偶联药物（ADC）和非α偏向性IL-2的开发和商业化进程，探索这两种first-in-class产品与信迪利单抗联用的可能性。此种互补的交易方式融合了股权投资和产品合作，无需首付款而利润共享，可谓双赢。赛诺菲在2022年遭遇了多项临床失败，包括25亿美金收购而来的IL-2新药以及进入III期的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）。相比较其他制药巨头，赛诺菲的肿瘤业务也不够出彩，多项临床失利更是给赛诺菲沉重一击。而信达的肿瘤管线较丰盈，研发优势明显。从赛诺菲的视角来看，此项合作既能加速两个核心肿瘤候选药物的开发，又将进一步夯实其在中国肿瘤领域的布局。自2015年以来，信达通过5次合作与礼来深度绑定。2022年3月，双方强化了肿瘤领域的战略合作，信达不仅获得雷莫西尤单抗和塞普替尼在中国的独家商业化权益，还享有非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib商业化的优先谈判权。信达与礼来的缘分始于信迪利单抗。不过，FDA于2022年3月拒绝了信迪利单抗用于治疗非鳞状非细胞肺癌的上市申请。几个月后，双方就信迪利单抗的合作项目宣告分手。信达对此表示，双方基于商业决策和未来发展的衡量，决定由信达收回信迪利单抗的海外权益，这也是信达主动积极与礼来友好协商的举动。
信达管线中共有27款临床候选药物，对比去年披露的信息同比增加了7款。其中，7款处于递交上市申请或关键性临床阶段，20款步入临床I/II期阶段；临床前研究项目多达80余项，主要聚焦单抗、多抗、ADC、ADC ISAC、T/NK engager、Immuno-cytokine、Pro-drug和Polymeric IgG七大研发领域。肿瘤领域是信达的强势板块，围绕LAG-3、TIGIT和CD47等靶点开发的差异化单抗和双抗产品有望满足PD-1耐药或无应答患者的临床需求，成为未来信达业绩新的增长点，也为肿瘤免疫的联合治疗打下基础。具体来看，LAG-3单抗IBI110有可能提高PD-(L)1单抗的疗效，延缓耐药的发生。Ib期研究中，IBI110联合信迪利单抗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的客观缓解率（ORR）达到80%，12个月无进展生存率为60%。该组合针对胃癌同样有效，最新ORR数据为76.5%。基于LAG-3+ PD-(L)1的协同效应，信达不仅在推进两种单抗的叠加使用，还采用了另一种解题思路开发了LAG-3/PD-L1双抗IBI323。与联合用药相比，IBI323为患者提供了给药更便捷且成本更低的治疗方案，从作用机制上也具双重优势。一方面，IBI323同时抑制LAG-3和PD-L1介导的两个抑制性信号通路，其T细胞活化潜力比单靶点更强。另一方面，通过双抗的桥接作用，IBI323可以拉近表达PD-L1的肿瘤细胞与表达LAG-3的T细胞的距离，稳定免疫突触的形成，有利于T细胞发挥肿瘤杀伤功能。TIGIT是近年来免疫检查点的一个热门靶点，信达也采取了单双抗组合开发的策略切入该赛道。全人源化IgG4抗体IBI939具有高度的TIGIT亲和力和配体阻断活性，可阻止肿瘤细胞膜上高表达的CD155与TIGIT的结合，重新激活细胞毒性T细胞和NK细胞以发挥肿瘤杀伤效果。在PD-L1高表达（TPS≥50%）的NSCLC一线治疗上，IBI939联合信迪利单抗的Ib期数据初步显示出了ORR与无进展生存期（PFS）的双重获益，证实了TIGIT+PD-1联合治疗的协同效应。信达在TIGIT双抗的开发上同样不落人后，旗下IBI321乃是全球首个进入临床的PD-1/TIGIT双抗，并获得了礼来的青睐。CD47/SIRPα信号通路在肿瘤的免疫逃逸中扮演重要角色，而全球范围内尚无有关靶点的药物获批上市。信达手握CD47单抗IBI188、 PD-L1/CD47双抗IBI322和SIRPα单抗IBI397，对这一通路进行了全局部署占据领先优势。2022年12月，信达更新了IBI188联合阿扎胞苷一线治疗中高危骨髓增生异常综合征的Ib 期研究结果。在接受超过6个周期治疗的30例患者中，ORR高至100%，完全缓解率为63.3%。IBI322通过作用于CD47与PD-L1两个免疫检查点，同时激活天然免疫和获得性免疫通路，增强了免疫系统对肿瘤的定向识别。20例标准治疗失败的晚期恶性肿瘤患者接受有效剂量的IBI322后，ORR为20%。IBI397是信达从Alector引进的具有独特双机理的SIRPα抑制剂。一方面，IBI397通过刺激巨噬细胞上的SIRPα内吞和降解来降低CD47/SIRPα通路信号，解除免疫抑制。另一方面，IBI397的Fc端可以结合激活型的Fc gamma受体来进一步提高肿瘤免疫反应，达到抑制肿瘤目的。2022年2月，信达启动了一项IBI397的I期研究，旨在评估其单药或联合信迪利单抗或利妥昔单抗在30例晚期恶性肿瘤患者中的安全性与初步疗效。信达在经典的IL-2类细胞因子药物投注，主要资产为PD-1/IL-2抗体融合蛋白IBI363和PD-1/IL-2/IL-21抗体融合蛋白IBI395，以及从赛诺菲引进的IBI127（即SAR444245）。IBI363正在中国和澳大利亚开展I期临床试验。其IL-2臂经过设计改造，保留了CD25（IL-2Rɑ）活性以最大化疗效和高选择性，减少了对IL-2Rβγ 结合以降低系统毒性，而PD-1结合臂可以实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。因此，IBI363具备同时阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能，可以更有效地激活肿瘤特异性T细胞。IBI395尚处于临床前阶段，计划将于今年在海外开展I期临床，拟用于治疗PD-1耐药的实体瘤患者。IBI127是一种潜在first-in-class定点PEG修饰、重组人源IL-2变体，其半衰期延长。与IBI363改造逻辑不同，IBI127被设计成与低亲和力的IL-2Rβγ链特异性结合，同时减少与高亲和力IL-2Rα链的结合。信达与赛诺菲将共同探索IBI127针对多个癌种在中国的开发，并由信达主导临床开发。赛诺菲曾在ESMO 2022会议上公布IBI127的I期临床数据。116例实体瘤患者治疗后，观察到6例确认的缓解。Claudin18.2（CLDN18.2）作为极具前景的实体瘤免疫治疗靶点，已引起国内外各药企争相布局，内卷之势愈演愈烈。信达也积极参与了这场争夺赛，通过不同的技术路线对该明星靶点进行了完整布局，涵盖ADC药物IBI343、通用“模块化”CAR-T疗法IBI345、单抗IBI360和双抗IBI389
(CLDN18.2/CD3)。目前，信达的这4款CLDN18.2产品均已进展至I期临床阶段。值得一提的是，IBI343也成为了信达管线中第一个进入临床的ADC候选产品。IBI343与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，可发生CLDN18.2依赖性ADC内化，释放毒素药物引起DNA损伤，导致肿瘤细胞凋亡。游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到达并杀死相邻的肿瘤细胞，赋予IBI343旁观者效应。IBI345则是首个基于信达与罗氏战略合作迈入临床开发阶段的产品。相较于传统CAR-T疗法，IBI345的独特之处在于其通用性，可以结合不同抗体，通过序贯或同时给予一种以上靶向不同抗原靶点的抗体，治疗抗原表达高度异质性的实体肿瘤或抗原缺失导致的肿瘤复发，从而有望在实体瘤CAR-T治疗中取得突破。通过LAG-3、TIGIT和CD47等新势力靶点的布局，信达在肿瘤领域构筑了较为宽广的护城河，肿瘤免疫龙头地位稳固。产品管线的丰富程度是衡量药企发展前景的重要因素之一。光靠肿瘤产品线还不足以支撑起信达全球化发展的理想蓝图，非肿瘤业务的布局也不可或缺，信达选择将非肿瘤管线的重点放在代谢、眼科和自身免疫三大疾病领域。代谢领域，IBI362（mazdutide）表现格外亮眼。该产品最初由礼来研发，是首个兼具强效降糖和减重疗效的周制剂GLP-1R/GCGR双重激动剂。2022年6月，信达宣布IBI362在超重或肥胖受试者中的II期研究满足主要终点及所有关键次要终点。给药24周，6mg 的IBI362治疗实现11.6%的体重降幅。11月，IBI362在代号为GLORY-1的III期减肥研究中完成了首例受试者给药，有望迎来新的突破。该研究将IBI362的治疗时间延长至48周，并计划招募600例受试者。此外，信达在一项Ib期研究中考察了高剂量IBI362减肥的效果，给药12周后，9
mg队列中的受试者平均体重较基线下降11.7%。高剂量IBI362的III期减肥临床也被信达纳入2023年的日程之中。2022年7月，IBI362再度传来好消息，针对2型糖尿病的II期研究达到主要终点。6mg的IBI362给药20周后，52%的患者糖化血红蛋白（HbA1c）≤7.0%且减重≥5%。信达随后启动了两项III期DREAMS系列研究，一项安慰剂对照的DREAMS-1研究将评估IBI362在300例仅通过饮食和运动控制血糖不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性，也就是探究IBI362作为糖尿病一线用药的可能性；另一项与度拉糖肽头对头的DREAMS-2研究也在进行中，预计招募720例患者，这些患者接受二甲双胍单药治疗或二甲双胍联合SGLT2抑制剂/磺脲类药物治疗后血糖仍控制不佳。信达还在探索IBI362治疗NASH的潜力。在NASH的临床前研究中，IBI362组显示NAS评分明显下降，包括脂肪变性、气球样变和炎症指标。IBI302（Efdamrofusp
alfa）是一款用于治疗眼底病的创新药物，旨在维持长期视力改善，也是first-in-class抗VEGF-抗补体双靶蛋白。该药物的N端为VEGF结合域，能够与VEGF家族结合阻断VEGF介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的生存、增殖，从而抑制血管新生，降低血管渗透性，减少血管渗漏；C端为补体结合域，通过特异性结合C3b和C4b来抑制补体经典途径和旁路途经的激活，减轻补体活化介导的炎症反应。一项II期研究显示，第36周时，每8周注射一次的IBI302在新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者的最佳矫正视力改善方面非劣于阿柏西普，研究达到主要终点。IBI302组患者的中央视网膜厚度（CST）下降以及视网膜内积液和/或视网膜下积液（IRF/SRF）改善也与阿柏西普组相当。此外，高剂量8mg 的IBI302治疗nAMD已进入II期临床，预计将进一步拉长给药间隔。除了IBI302，信达还拥有2款基于VEGF的在研眼科双抗，分别是靶向VEGF/Ang2的IBI324以及靶向VEGF-A/VEGF-C的IBI333。2022年8月，信达启动了IBI324用于糖尿病黄斑水肿 (DME) 患者的I期临床试验（NCT05489718），预计将于今年完成该项研究。IBI333也在2022年11月开启了一项针对nAMD的I期临床试验（NCT05639530），预计将于今年10月完成主要研究内容。自免领域，IL-23p19单抗IBI112（picankibart）治疗中重度斑块型银屑病的II期研究（NCT05003531）于2022年8月达到主要终点。IBI112具有长给药间隔和长期疗效的明显优势，年度给药次数预计仅为5-6次，这是当前主流银屑病药物所不能实现的。无论是诺华的司库奇尤单抗，还是礼来的依奇珠单抗，抑或是强生的古塞奇尤单抗，其年给药频率都需7-16次。2022年12月，信达启动了IBI112治疗银屑病的III期临床，计划招募500例患者，将于今年9月初步完成。溃疡性结肠炎也是IBI112尝试涉足的疾病领域，目前正处于II期临床探索中。除了大分子单抗，信达旗下还有一款小分子靶向药物IBI353（Orismilast）瞄准了存在巨大临床需求的银屑病市场。IBI353是信达从UNION therapeutics引进的下一代PDE4抑制剂，具有广泛的抗炎特性。II期临床显示，对比安慰剂，三种剂量的IBI353均显著改善了中重度银屑病患者的银屑病面积和严重程度指数（PASI）。信达已于2022年启动了国内I期桥接试验，今年将加入UNION的国际多中心III期临床。
展望2023，这将是信达商业化管线快速成长的一年。CAR-T治疗药物伊基仑赛注射液治疗多发性骨髓瘤，PCSK-9抑制剂托莱西单抗治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常，PI3Kδ抑制剂帕萨利司（Parsaclisib）治疗滤泡性淋巴瘤这3项新药上市申请已递交并获得受理，有望持续丰富上市产品阵容。信达还预计将在今年申报KRAS G12C抑制剂IBI351上市，拟适应症为二线治疗KRAS G12C突变型的晚期NSCLC患者。目前，IBI351已被NMPA纳入突破性治疗药物品种。新一代ROS1抑制剂他雷替尼（IBI344）作为NSCLC二线疗法的上市申请也将于今年递交，该药物由信达与葆元医药共同开发。至2027年，信达预计上市产品将从原有的8款扩增至15-20款，并期望在未来五年实现200亿人民币产品营收的目标。信达的长期愿景是2026-2030年跻身国际一流的biopharma。Copyright © 2023 PHARMCUBE. All Rights Reserved.
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