免疫疗法是一种通过刺激宿主免疫来抑制肿瘤生长和转移的新兴策略，近年来为肿瘤治疗带来革命性的改变。然而，其临床试验进展仍然受到免疫原性有限和免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）的影响，而这些大多由于有氧糖酵解和谷氨酰胺成瘾等癌细胞的代谢重编程所引起。其中，乳酸作为TME中糖酵解代谢物的关键副产物，由于其促进肿瘤免疫逃避的能力而受到关注。据报道，高水平的乳酸可诱导M2肿瘤相关巨噬细胞极化并减少效应T细胞；最近还研究了调节性T细胞倾向于承受高乳酸条件。因此，乳酸代谢调控有可能成为抗肿瘤免疫治疗的一个有希望的靶点。由于单一免疫疗法疗效有限，因此可以考虑利用乳酸调控来敏化其他疗法。

铁死亡是铁依赖性细胞死亡的一种有希望的治疗形式，其特征在于谷胱甘肽过氧化物酶4的失活和致死性脂质过氧化物的上调。由于涉及多种细胞代谢活动，因此通过调节代谢极易改善铁死亡并诱导进一步的免疫应答。此外，近红外光触发的光热疗法（PTT）已被认为是免疫原性细胞死亡（ICD）的有效选择，而基于多种半导体的光催化疗法（PCT）也逐渐成为有效的活性氧治疗策略。因此，考虑设计一种合适的半导体材料来巧妙地整合铁死亡、PTT和PCT多种治疗方式于一体，实现代谢调控，铁死亡和免疫疗法之间的有效级联。

在此，长春应化所林君课题组设计了一种CuSe/CoSe₂异质结构纳米佐剂，其不仅具有原位消耗肿瘤微环境中过量的谷胱甘肽并将H₂O₂分解为·OH的能力，从而引发铁死亡；还具有增强的光热和光催化性能，从而引发强烈的免疫原性细胞死亡；MCT4阻断剂昔洛舍平（syrosingopine）的高效负载和释放可以有效阻断肿瘤细胞内的乳酸外排，同时增强铁死亡的杀伤效果并逆转不利的免疫抑制微环境，从而进一步增强肿瘤免疫治疗。

CSC异质结构的合成及性能表征：

图1 CSC异质结构的合成及性能表征

透射电镜显示出，由Cu₂O模板合成得到的CuSe空心纳米粒子以及CSC异质结的向日葵花状结构。元素Mapping和XPS验证了材料的成功合成。同时，CSC异质结也显示出增强的光热性能和较高的光热转换效率。

图2 CSC异质结的谷胱甘肽消耗和活性氧产生能力。

通过DTNB探针检测了CSC具有增强的GSH消耗能力，并且在GSH处理后能够分解过氧化氢产生更多的·OH；同时，利用DPBF也验证了异质结构光催化产生ROS的能力；从电化学阻抗谱也可直接证明CSC异质结具有更高的电子空穴分离效率；因此，CSC具有增强的GSH消耗及光催化产生ROS的能力。

细胞及动物实验表征：

图3 CSC@Syro纳米佐剂在癌细胞中的杀伤效果

通过WB检测验证了载药组MCT4蛋白被明显抑制，同时，通过pH探针成像说明了细胞内的酸性明显上升。细胞毒性和凋亡流式实验也可以说明CSC@Syro具有良好的杀伤癌细胞能力。活死细胞成像直观地证明了良好的治疗效果，DCFH-DA和LPO荧光探针说明了细胞内ROS的产生以及脂质过氧化物的生成，线粒体膜电位及生物透射照片均说明了铁死亡对4T1细胞线粒体造成的特异性损伤。

图4 CSC@Syro纳米佐剂在荷瘤小鼠体内的肿瘤抑制效果。

在小鼠体内构建了单肿瘤模型来验证抑瘤能力。肿瘤体积检测及切片荧光成像说明了对肿瘤良好的杀伤效果及铁死亡能力。

图5 CSC@Syro纳米佐剂对小鼠原发及转移肿瘤的抑制能力。

在小鼠体内构建双侧肿瘤模型来验证其免疫治疗效果。在仅对单侧瘤进行光照后，远端肿瘤也会有明显的抑制，说明了其具有较好的免疫治疗效果。通过对小鼠淋巴结的DC细胞及脾中的T细胞进行流式测试，说明了光照组具有最多的免疫细胞产生，肺部切片更说明了其抑制癌细胞转移的能力。

总之，设计并合成了一种纳米花状的CuSe/CoSe₂异质结构纳米佐剂。CuSe/CoSe₂可以消耗TME中过量的GSH，并分解H₂O₂产生·OH从而引起有效的铁死亡；异质结构增强了光热性能并同时提高了光催化产生ROS的效率，进一步引起强烈的ICD；同时，Syro被负载到中空结构中，释放后会引发癌细胞剧烈酸化而肿瘤微环境酸性缓解，从而增强铁死亡并为免疫细胞提供良好的代谢环境，进一步促进免疫治疗。因此，CSC@Syro通过对肿瘤细胞代谢重编程并结合铁死亡和光学疗法，实现了有效的肿瘤免疫治疗，为通过肿瘤代谢调节免疫治疗提供了借鉴性的研究思路。

原文链接

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.2c12772

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