撰文丨我的闺蜜老红帽

责编丨酶美

一些特定的共生菌在机体定植之后会启动T细胞响应【1，2，3，4，5，6，7，8，9，10】。这一免疫响应具有三方面特征，第一，所激活的T细胞亚型是由定植菌群以及定植部位所决定的，比如，肠道共生菌SFB（segmented filamentous bacterium）可以诱导17型辅助性T细胞（T helper 17，简称TH17）【1】，特定的梭状芽孢杆菌（Clostridium）种类可以诱导调节性T细胞（regulatory T cells，简称Treg）【11】，而定植的皮肤上的某些表皮金黄色葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）可以诱导CD8+T细胞【2】。第二，菌群定植所诱导的T细胞表达特异性靶向细菌诱导成分的T细胞受体【1，8，9，12】。并且，免疫响应通常与感染的病原体具有明显的相关性。第三，上述过程通常也发生在完整的、未发炎的表皮屏障组织上【1，2，3】。因此，即使没有发生细菌感染，仅定植过程就可以激活获得性免疫。

但是，上述过程仍存在两个悬而未决的基础性问题，一个偏重基础概念，一个偏重临床应用。第一个问题是：菌群定植后，宿主的目标是什么？这一问题重点关注菌群诱导的T细胞特征。表皮金黄色葡萄球菌所诱导的CD8+T细胞具有维持皮肤免疫稳态以及促进伤口愈合的功能【12，13】，这些功能对于CD8+T细胞来说，并不算是常见。那么，这里的问题是，这些定植菌群所诱导的免疫细胞，是否可以行使细胞免疫应答的核心功能，包括迁移和抗原特异性细胞毒作用，从而有效缓解脓毒血症以及机会致病菌感染（opportunistic infections）。

第二个问题是：学界最为关注的抗原特异性免疫响应集中在抗肿瘤免疫【14】、抗感染免疫【15，16】以及自身免疫病【17】中。共生菌诱导抗原特异性T细胞仅仅依靠定植步骤就可以实现，而定植过程持久、安全，并且可以避免刺激免疫系统所导致的副作用【3，18，19，20】。那么，抗共生菌免疫应答过程，是否可以通过改变靶标而用于临床？

近期，来自美国斯坦福大学的Michael A. Fischbach研究组在Science上发表题为Engineered skin bacteria induce antitumor T cell responses against melanoma 的文章，就上诉两个问题进行了深入探讨。

为了研究菌群定植所诱导T细胞的基本特征，作者通过将定植于皮肤的表皮金黄色葡萄球菌进行改造，将黑色素瘤肿瘤抗原锚定在分泌的或者是细胞表面蛋白上。通过菌群定植，改造的表皮金黄色葡萄球菌可以诱导肿瘤特异性T细胞，并且这些T细胞可以进入循环系统，浸润局部和远端肿瘤病灶，最终启动细胞毒活性。作者首先检测了小鼠皮下植入B16-F0-OVA肿瘤细胞的动物模型。定植工程改造菌后，与对照相比，肿瘤组织显著缩小，而热灭活定植菌没有效果。定植菌抗肿瘤治疗中，同时加入anti-CD8α (2.43) or anti-TCRβ (H57-597) 中和抗体可阻断治疗效果。进一步，他们在肿瘤细胞尾静脉注入肿瘤细胞，3-6天后开始在动物头部定植工程改造菌。肿瘤建模14天、21天后，在肺部和脾脏可分离到肿瘤诱导T细胞，且肿瘤负荷减少和CD8+T细胞数相关联。他们还将定植和免疫检查点抑制剂进行协同治疗，效果显著。

作者的研究方法，也就是以共生菌为佐剂，以菌群定植为肿瘤抗原传递模式，与前人有极大区别。与采用来源于肠道的原始菌株不同，作者发现表皮金黄色葡萄球菌的抗肿瘤活性并不是因为固有免疫响应变化，也不是因为定植特异性CD8+T细胞水平提升；而是需要肿瘤抗原参与。

综上所述，作者的工作证实皮肤定植所激活的免疫响应可以促进远端细胞免疫应答，并且，可以通过表达靶标来源的菌群抗原重新定位临床靶点。扩展来说，作者的工作显示，通过在共生菌菌株中构建入特定抗原很有可能激活一系列抗原特异性免疫响应。这为免疫治疗提供了新思路，也为更加深入的了解共生菌-宿主相互作用提供了新方法。

文章来源

https://doi.org/science.org/doi/10.1126/abp9563

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