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2023年1月17日，由医学界主办的“愈见少见——2022年肺癌少见靶点年度盘点大会”在线上圆满召开。诸多领域内大咖齐聚云端，探讨非小细胞肺癌（NSCLC）少见靶点最新进展，解码中国肺癌少见靶点诊疗发展趋势。医学界整理本期大会精彩内容，以飨读者。

本次大会邀请广东省人民医院吴一龙教授担任会议主席，并发表开场致辞。吴一龙教授表示，在本次会议上，多位肺癌领域专家齐聚一堂，针对目前肺癌ALK、BRAF、MET、KRAS和RET靶点的研究进展进行全面讨论，期待碰撞出异彩纷呈的思维火花，进一步推动NSCLC少见靶点诊疗进入精准化、规范化时代。

▌ALK排兵布阵：tALK生存新高度

在吴一龙教授的主持下，首先由复旦大学附属中山医院胡洁教授对ALK阳性肺癌最新进展进行精彩盘点。ALK阳性NSCLC更容易发生在年轻、疾病晚期的患者,亟需更多的生存获益。当前ALK-TKI已呈现三代同堂的景象，如一代的克唑替尼，二代的塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼，三代的洛拉替尼，诸多治疗方案可供选择。研究证实了一代、二代、三代TKI一线治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效，各个ALK-TKI的安全性情况不同，安全性图谱存在差异[1-3]。

PROFILE-1014研究[4]证实，克唑替尼进展后，后线使用ALK-TKI患者的总生存期（OS）优于非ALK-TKI治疗。ALTA-3研究[5]更新数据显示，布格替尼vs阿来替尼后线治疗的客观缓解率（ORR）分别为52% vs 61%，中位无进展生存期（PFS）无差异。ALK-TKI和EGFR-TKI的耐药机制相似，洛拉替尼对包括G1202R耐药突变在内的多种ALK耐药突变均具有较好的抗肿瘤活性[6]。如何从众多治疗方案中进行最优选择需要综合考虑多种因素，例如患者的分子亚型、临床分期等。

▌BRAF“异病同治”：冉冉升起的泛瘤种治疗之星

中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授分享了BRAF靶向治疗的研究进展，BRAF V600突变型NSCLC经过化疗、单靶治疗和双靶治疗的一路探索，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗可全面抑制BRAF V600下游通路，是主要治疗手段。基于BRF113928研究[7]，美国食品药品监督管理局（FDA）批准达拉非尼+曲美替尼用于BRAF突变转移性NSCLC的治疗。BRF113928研究证实，达拉非尼+曲美替尼一线治疗的ORR 为63.9%，后线治疗的ORR 为68.4%。一项中国肺癌注册临床研究[8]证实，达拉非尼+曲美替尼治疗的ORR达75%，在亚裔人群获益更大，安全性良好，发热发生率低。IFCT-2004真实世界研究[9]显示，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC患者的ORR为82.9%，中位OS超2年。其他药物在BRAF V600突变NSCLC的联合治疗也在不断探索中。

图3. 曲秀娟教授授课

在联合治疗进展中，多种联合治疗方案在KRAS突变NSCLC中显示出临床获益，如Sotorasib联合帕博利珠单抗或阿替利珠单抗[16]、Adagrasib联合帕博利珠单抗[17]、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗[18]、Sotorasib联合SHP2抑制剂RMC-4630[19]。目前KRAS抑制剂的耐药机制是复杂多样的，而且KRAS抑制剂主要集中在G12C亚型，还有其他亚型KRAS突变NSCLC尚未有很好的治疗方案，仍需进一步探索。

▌RET小靶点、大突破：从“难治”到“可治“

图6. 艾星浩教授授课

除了塞普替尼和普拉替尼所取得的一、二线治疗和泛瘤种治疗进展外，其他RET抑制剂也在积极探索中。例如，二代RET抑制剂LOXO-260治疗RET抑制剂难治患者的1期研究在积极进行中。临床前研究证实，TA0953/HM06在颅外和中枢神经系统（CNS）转移模型中展示出较优的抗肿瘤活性[23]。

艾星浩教授指出，目前肺癌少见靶点的检测率较低，患者对基因检测的认知和重视度不够，而且先进的基因检测技术主要集中在大城市、大医院。针对不同的肺癌少见靶点检测仍存在诸多问题需要解决，需要病理医师与临床医师加强合作，为患者选择最合适的检测路径。目前临床上已经有多种方法可及，在检测过程中应做好质控，确保检测结果的准确性，为临床精准治疗提供指导。为进一步提升基因检测诊断的普及率和准确度，尽力实现基层医院基因检测平台全覆盖，使基层患者就近接受精准诊疗带来的获益。

周建英教授指出，初诊的肿瘤患者通常不进行大panel 的基因检测，常进行9大基因+C-met扩增的检测。精准识别出适用靶向药物的少见突变，是NSCLC患者进行靶向治疗的前提。针对检测出相应少见靶点突变的肺癌患者，如果有相应的靶向药物，则可以选择采用靶向治疗，疗效良好且全身副作用小。为了推动创新药物的可及性，充分满足患者的用药需求，近年来，我国持续进行国家医保目录的谈判准入和更新工作，期待刚上市的少见靶点药物早日被纳入医保目录。如果少见靶点在国内还没有相应的靶向药获批上市，则可以依照个人病情，遵从医嘱进行治疗。值得高兴的是，针对各少见靶点的临床试验也在不断取得突破性进展，相信会有越来越多的治疗选择。

胡洁教授表示，随着科技的进步，越来越多突变率较低的少见靶点突变被发现，靶向治疗在这个领域越来越受到关注。靶向治疗的快速发展为少见靶点突变患者带来了长期生存的希望和曙光。随着针对少见靶点突变的靶向药物在临床上的广泛应用，耐药已成为临床上所面临的难题，亟需突破。针对少见靶点的耐药突变，小panel的二代测序（NGS）可能无法检出，少见突变患者在耐药后，可能需要进行大panel的基因检测。在少见靶点突变NSCLC领域，未来还有诸多方向需要进一步探索，包括如何合理布局治疗顺序、如何优化不良反应管理、靶向治疗耐药机制及耐药后解决方案。

大会进入尾声，吴一龙教授最后总结道，在当今肿瘤精准治疗的时代，NSCLC少见突变靶点的研究已取得长足进展。精准诊疗、检测先行，提高检测水平是关键。精准的基因检测助力识别少见靶点，科学指导靶向用药，推进规范的个体化诊疗。全体医学同仁共同努力，推进肺癌“慢病化”进程未来可期。