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邱红教授：HER2阳性胃癌治疗迈入新征程，机遇与挑战并存

日期： 来源：医学界肿瘤频道收集编辑：医学界肿瘤频道
*仅供医学专业人士阅读参考

聚焦HER2阳性胃癌的治疗进展以及临床指南新变化。

根据GLOBOCAN全球癌症统计数据，2020年全球胃癌新发病例1,089,103例，死亡病例768,793例，居全球癌症发病率第五位，死亡率第四位[1]。2020年中国胃癌的新发病例47.9万例，死亡病例37.4万例，分别占全球胃癌发病和死亡总数的43.9%和48.6%[2]，疾病负担较重。目前，我国胃癌患者的5年OS率仅35.9%，明显低于日本（80.1%）和韩国（75.4%）[3]。多数患者确诊时已处于不可切除的中晚期阶段，系统性治疗是其首选治疗方案。随着分子生物学和新型药物的不断发展，生物标记物指导下的胃癌精准治疗策略日渐成熟，HER2是兵家必争的成熟靶点。从单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂、到新型ADC药物以及靶免联合化疗方案的出现，胃癌的抗HER2治疗方案从无到有，从陷入瓶颈到打破桎梏历经了多年发展。本文梳理HER2靶向药物在胃癌治疗的新进展，以及目前国内外指南中对于HER2阳性胃癌的治疗推荐，为临床提供参考。


立足当下，胃癌进入精准靶向治疗时代

HER2是表皮生长因子受体家族的重要成员，作为酪氨酸激酶受体在调节细胞增殖、分化和生存等众多行为过程中发挥重要作用。胃癌中HER2阳性率约为12%-18%[4-6]。由于异质性的存在，不同组织类型的胃癌中HER2表达状态存在差异：肠型胃癌的HER2过表达率显著高于弥漫性/混合型胃癌，分化较好的胃癌HER2过表达率显著高于分化较差的胃癌；另外，胃癌中HER2异质性还表现为空间异质性和时间异质性。异质性的存在使得HER2的测定产生一定的假阴性结果，可能使一些能够从中获益的胃癌患者失去靶向治疗的机会[7]。
目前，针对HER2靶点的治疗以HER2扩增或过表达为主。推荐的HER2表达检测方法主要是免疫组化（IHC），必要时可结合荧光原位杂交（FISH）法。根据NCCN指南[8]，所有不能手术的局部晚期、复发性或转移性胃癌患者均应接受HER2状态的检测，首选检测方法为IHC/ISH。二代测序（NGS）在NCCN指南中被推荐作为IHC/ISH检测之后可选的补充检测，或当患者可用的诊断组织有限或患者无法进行传统的活检时，NGS可以考虑用作为ISH的替代选择。
2010年，ToGA研究[9]首次证明了曲妥珠单抗结合化疗可以延长患者生存期，开启了胃癌抗HER2靶向治疗时代。随后，其他HER2靶向药物包括拉帕替尼、T-DM1、帕妥珠单抗等以及曲妥珠单抗跨线和高剂量探索研究均以失败告终，近十多年间HER2阳性胃癌的二线及以后治疗陷入瓶颈，患者的治疗选择及生存获益有限，亟需探索新的治疗策略以满足未尽之需。直到T-DXd等新型ADC的出现为HER2阳性胃癌二线及以后的治疗提供了一种新的、有效治疗选择。另外，靶免化联合方案也为HER2阳性晚期胃癌一线的探索提供了新思路，进一步强化了抗HER2治疗的重要性。

乘风破浪，HER2阳性晚期胃癌迎来新突破


新型ADC为HER2阳性晚期胃癌后线治疗提供新选择

01

新型ADC为HER2阳性晚期胃癌后线治疗提供新选择

目前，关于HER2阳性晚期胃癌后线的治疗推荐，国内外指南存在较大差异。2023 NCCN和ASCO指南并未单独讨论三线治疗推荐，包含在二线及后续治疗推荐中[8,10]。CSCO指南在2022年开始了基于HER2状态的分层治疗[11]，率先在三线推荐ADC进行抗HER2治疗；在2023年最新版指南中，维迪西妥单抗作为2A类Ⅰ级推荐用于HER2阳性胃癌的三线治疗；另外，在指南的注释部分描述了DESTINY-Gastric01研究结果。2023年ESMO胃癌指南的三线治疗也开始基于HER2状态进行分层，T-DXd是HER2阳性晚期胃癌三线治疗的唯一推荐[12]。
 
图1. HER2阳性胃癌三线治疗推荐
维迪西妥单抗的治疗推荐是基于Ⅱ期C008研究[13]，该研究纳入了HER2过表达（IHC3+或2+）且既往接受过≥2种系统化疗的局部晚期或转移性胃癌患者（n=127），经独立评审委员会（IRC）评估的ORR为24.8%，DCR为42.4%，PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月；在IHC2+（无论ISH状态）患者中，IRC评估的ORR为23.0%，中位PFS和OS分别为4.0个月和7.1个月。该研究结果证明，维迪西妥单抗后线治疗的获益在IHC2+患者中同样有效，无需考虑FISH状态，打破了传统胃癌抗HER2治疗仅针对HER2阳性患者的边界。
 
图2. C008研究设计及结果
DESTINY-Gastric01是第一个证实T-DXd临床获益的随机对照Ⅱ期研究，共纳入了187例既往接受过≥2线治疗HER2阳性晚期胃癌患者，2:1随机接受T-DXd（6.4 mg/kg，q3W，n=125）和医生选择化疗（TPC，伊立替康或紫杉醇，n=62）治疗。结果显示[14,15]，T-DXd组中经独立中心评审委员会（ICR）评估的ORR为51.3%，其中10例获得完全缓解（CR）；而TPC组仅为14.3%，无CR患者。T-DXd组的中位OS（12.5个月 vs 8.9个月）以及PFS（5.6个月 vs 3.5个月）均显著高于TPC组。T-DXd的出现改变了HER2阳性晚期胃癌的治疗格局，自此，胃癌的靶向治疗进入了ADC时代。
 
图3. DESTINY-Gastric01研究的疗效结果
值得强调的是，DESTINY-Gastric01的探索性队列还证实[16]，IHC2+/ISH-患者的ORR为36.8%，中位确证DoR达7.6个月；IHC1+患者的ORR为19%，中位确证DoR为12.5个月。即T-DXd在HER2低表达胃癌患者也显示出具有前景的抗肿瘤疗效，综合C008研究结果，ADC药物将进一步扩大胃癌后线的抗HER2治疗获益人群。
ARX788是另一款极具潜力的HER2 ADC。Ⅰ期ACE-Gastric-01研究确定ARX788单药的最大耐受剂量和Ⅱ期推荐剂量，并评估其抗肿瘤活性[17]。总人群中确定的ORR为37.9%，1.3mg/kg剂量组为33.3%，1.5mg/kg组为46.2%，1.7mg/kg组为28.6%。中位随访10个月时，中位PFS和OS分别为4.1个月和10.7个月，中位DoR为8.4个月。

02

国际指南推荐T-DXd作为HER2阳性晚期胃癌二线首选

在2023 NCCN和ASCO以及ESMO指南中，T-DXd均作为唯一推荐用于一线治疗后疾病进展的HER2阳性晚期胃癌患者。而CSCO指南中，HER2阳性晚期胃癌二线治疗的Ⅰ级推荐方案以单药化疗抗血管生成药物联合化疗或为主，并无标准抗HER2治疗推荐；在指南的注释部分新增了DESTINY-Gastric02研究结果的描述[8,10-12]。
 

图4. HER2阳性胃癌二线治疗推荐
DESTINY-Gastric02是一项开放标签、多中心、单臂、Ⅱ期研究，纳入了含曲妥珠单抗方案治疗中或治疗后疾病进展的HER2阳性胃癌西方（比利时、英国、意大利、西班牙、美国）患者，评估了T-DXd（6.4 mg/kg）二线治疗的安全性和有效性。
该研究共入组79例患者，92%的患者既往接受过局部晚期或转移性疾病的1线系统治疗，63%的患者ECOG PS为1，94%的患者至少存在2个转移灶，63%的患者基线时存在肝转移。截至2021年11月8日，10例患者仍在接受治疗，39例患者在完成研究药物治疗后继续抗肿瘤治疗。中位随访时间为10.2个月，ICR确证的ORR为42%，包括4例CR和29例PR。确证的DCR为81.0%，中位DoR为8.1个月，中位应答时间（TTR）为1.4个月。中位OS为12.1个月，中位PFS为5.6个月[18]。在患者报告结局（PRO）方面，截至2021年4月9日，根据EQ-5D和FACT-Ga（胃癌治疗功能评估量表）量表评估，与基线比较，T-DXd治疗至第7周期时健康相关生活质量（HRQoL）无明显变化[19]，这意味着T-DXd治疗可维持HER2阳性晚期胃癌患者的生活质量。
 
图5. DESTINY-Gastric02研究结果
目前，Ⅲ期DESTINY-Gastric04研究正在全球多个临床中心进行，纳入亚洲（包括中国）、欧洲和南美洲的HER2阳性胃癌患者，头对头比较T-DXd与标准二线治疗方案（雷莫西尤单抗联合紫杉醇）的疗效与安全性。此外，还有其他HER2靶向药物二线治疗的临床研究也在开展中，Ⅱ/Ⅲ期ACE-Gastric-02研究评估ARX788二线治疗HER2阳性晚期胃癌与化疗方案的差异；Ⅰb/Ⅱ期HER-RAM研究在含曲妥珠单抗方案治疗后进展的HER2阳性晚期胃癌患者评估雷莫西尤+紫杉醇+曲妥珠单抗作为二线治疗的安全性和疗效；Ⅱ/Ⅲ期MOUNTAINEER-02研究评估图卡替尼+曲妥珠单抗+雷莫西尤单抗+紫杉醇二线治疗的疗效与安全性。

03

靶免化联合方案开启HER2阳性胃癌一线的新方向

对于HER2阳性晚期胃癌的一线治疗，四大指南的推荐方案仍然是以抗HER2治疗为主。2023 NCCN及CSCO指南的推荐方案为曲妥珠单抗联合化疗±帕博利珠单抗[8,11]；2023 ASCO指南则推荐曲妥珠单抗联合化疗及帕博利珠单抗；2023 ESMO指南的方案为曲妥珠单抗联合化疗[10,12]。
 

图6. HER2阳性胃癌一线治疗推荐
从机制上而言，曲妥珠单抗可增强HER2的内化和树突细胞的交叉呈递，从而激活HER2特异性T细胞反应。并且，曲妥珠单抗还被证明可以上调PD-1及PD-L1的表达，诱导淋巴细胞向肿瘤浸润，并调节MHC-II的表达。阻断PD-1/PD-L1可增强抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）效应提高曲妥珠单抗的敏感度[20]。因此，曲妥珠单抗与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用能进一步增强抗肿瘤效应。
曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗及化疗方案用于HER2阳性胃癌的治疗推荐是基于KEYNOTE-811研究[20]，该研究旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗对比医生选择的化疗方案一线治疗HER2阳性晚期胃癌的疗效和安全性。针对前246例患者进行的第一次中期分析显示，在曲妥珠单抗联合化疗的基础上联合免疫治疗，可进一步提高HER2阳性晚期胃癌人群的ORR（74.4% vs 51.9%），CR率分别为11.3%和3.1%。这一研究的成功揭开HER2阳性晚期胃癌靶免治疗新篇章，也为HER2阳性晚期胃癌一线治疗提供了新的探索方向。Zanidatamab（ZW25）是靶向HER2的ECD4和ECD2结构域的双特异性抗体[21]，ZW25+替雷利珠单抗+CAPOX一线治疗的Ⅰb/Ⅱ期研究显示，经“靶免化”三联治疗的ORR达75.8%，中位PFS为10.9个月，可为HER2阳性晚期胃癌的一线治疗提供新的启发。
值得一提的是，ADC联合免疫检查点抑制剂一线治疗HER2阳性晚期胃癌的研究也在进行中。ADC与肿瘤细胞表面的靶抗原相结合通过内吞作用进入肿瘤细胞内，随后释放细胞毒性载药，最终导致免疫原性细胞死亡。在此过程中，损伤相关模式分子（DAMPs）在肿瘤微环境（TME）中释放，并通过Toll样受体（TLR）被未成熟的树突状细胞（DC）识别。这种相互作用加上载药的直接刺激，促进DC成熟，从而激活幼稚T细胞。活化的T细胞可以浸润肿瘤部位，识别并攻击癌细胞。此时，免疫检查点抑制剂解锁针对肿瘤细胞的免疫反应。同时，ADC能够通过ADCC、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用和/或补体依赖性细胞毒性激活免疫系统[22]。这些机制为免疫检查点抑制剂与ADC的协同作用提供了有力的生物学理论基础。
DESTINY-Gastric03研究在HER2阳性晚期胃癌患者中评估T-DXd单药和联合化疗或免疫的疗效和安全性。2022 ASCO-GI大会中报告了DG03研究剂量递增部分的初步结果[23]。截至2021年11月1日，中位随访持续时间5.2个月时，T-DXd联合5-FU组ORR达66.7%，T-DXd联合卡培他滨组ORR达71.4%；PR2D分别是T-DXd 6.4mg/kg+5-FU 600mg/m2，T-DXd 6.4mg/kg+卡培他滨 1000mg/m2。这一结果证实T-DXd联合化疗二线治疗HER2阳性晚期胃癌的初步疗效，期待该研究剂量扩展部分的结果进一步确证T-DXd联合方案一线应用的显著疗效。
 
图7. DESTINY-Gastric03研究结果
HER2阳性晚期胃癌一线治疗的“去化疗”模式是近年来的另一个热门方向。KN026是一种新型双特异性抗体，其特点在于可同时结合HER2的两个非重叠表位；KN046是靶向PD-L1和CTLA-4的双特异性抗体，KN026-203研究的HER2阳性晚期胃癌队列的初步结果显示，KN026联合KN046一线治疗的ORR高达77.8%，疾病控制率（DCR）为92.6%[24]，呈现出HER2阳性晚期胃癌一线“去化疗”的可能性。
然而，AIO INTEGA研究显示[25]，在曲妥珠单抗的基础上联合纳武利尤单抗+伊匹木单抗相较曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+化疗并未改善患者的生存获益，相反，化疗组一线治疗显著改善HER2阳性晚期胃癌患者的ORR（56% vs 32%）和中位PFS（10.7个月vs 3.2个月）。但两种方案相较于曲妥珠单抗+化疗的一线标准治疗有更好的生存获益，中位OS分别为21.8个月、16.4个月和13.8个月。整体而言，“去化疗”方案尚需更多数据去验证。

放眼“胃”来，抗HER2治疗进军HER2阳性早期胃癌

在HER2阳性晚期胃癌取得卓越成效之后，抗HER2联合治疗方案也在向早期人群推进。PETRARCA研究显示[26]，围手术期使用FLOT联合曲帕双靶治疗将pCR率提升至35%，IHC3+的患者pCR率达到了41%，远超单独FLOT方案的获益（12%）；目前患者的生存期尚未有中位数据，但生存曲线显示FLOT联合双靶治疗显著改善了生存获益。卡瑞利珠单抗+曲妥珠单抗+CAPOX方案在HER2阳性胃癌围手术期的治疗也呈现较好的安全性和耐受性，pCR率为31.3%，R0切除率为100%，ORR为77.3%[27]。
Ⅲ期INNOVATION研究评估曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗围手术期治疗HER2阳性胃癌的疗效和安全性，主要终点为mpRR[28]。结果显示，在化疗组、曲妥珠单抗联合化疗组以及曲帕双靶联合化疗组中，mpRR分别为23.3%、37.0%、26.4%。曲帕双靶联合化疗组相比单纯化疗组的mpRR增加了3.1%（p=0.378），在统计学上无显著差异；而曲妥珠单抗联合化疗组相比单纯化疗组的mpRR增加了13.7%（p=0.099）；这一结果提示帕妥珠单抗的加入并未提高疗效，而在不良方面，双靶组3-5级不良事件发生率明显升高。
此外，目前仍有多个正在进行入组的、旨在探索抗HER2治疗是否可以为围术期患者带来更大治疗获益的临床试验。Ⅲ期TRAP-2研究纳入HER2阳性可切除胃癌患者，评估曲帕双靶+新辅助放化疗对比新辅助放化疗的疗效与安全性。ADC药物T-DXd也布局了HER2阳性胃癌围手术期的探索性研究，一项Ⅱ期研究EPOC2003评估T-DXd新辅助治疗HER2阳性胃癌患者的抗肿瘤活性[29]。
图8. EPOC2003研究设计

总结与展望

ToGA研究拉开胃癌抗HER2靶向治疗的序幕，但随后针对HER2阳性晚期胃癌靶向治疗的多项研究均以失败告终，直到新型ADC药物T-DXd的问世打破了这一僵局，一举将HER2阳性晚期胃癌的治疗推向HER2 ADC的新时代，胃癌HER2阳性的定义也随之改变。目前，多种靶向HER2和HER2相关信号的药物或治疗方案已经进入临床研究阶段且显示了巨大的临床应用潜力，随着更多研究结果的公布将为HER2阳性胃癌的各线治疗提供丰富的选择。如何更合理、有效的选择抗HER2药物的联用方案和使用顺序，仍然是一个难题。随着ADC的广泛应用，ADC耐药也将成为主要治疗挑战。通过开发新药物（HER2-CART、疫苗），更新药物的联合方案，必将进一步提高治疗的有效性、安全性和敏感性。

专家简介

邱 红 教授
  • 华中科技大学同济医学院附属同济医院
  • 华中科技大学附属同济医院肿瘤中心教研室副主任/消化系统肿瘤科常务副主任
  • 教授，主任医师，博士生导师
  • 武汉市青年医生骨干人才/湖北省医学青年拔尖人才
  • 中国抗癌协会靶向治疗专业青年委员会 副主任委员
  • 中国抗癌协会肿瘤支持治疗青年委员会 副主任委员
  • 北京癌症防治学会胃癌专业委员会 副主任委员
  • 中国女医师协会临床肿瘤专业委员会 常委
  • CSCO胃癌/肝癌/胰腺癌/药物安全委员会 委员
  • 湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会 副主任委员
  • 湖北省抗癌协会 副秘书长
  • 湖北省抗癌协会胃癌专业委员会 常委
  • CSCO胃癌指南执笔成员
参考文献：
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