来源：药智头条公众号
近日，赛诺菲在中国药物临床试验登记与信息公示平台登记了一项国际多中心（含中国）2期开放性、长期研究，以在中度至重度特应性皮炎成人受试者中评价amlitelimab皮下给药的安全性和疗效。
Amlitelimab是一款潜在“first-in-class”OX40信号通路阻断剂，有潜力只需每12周进行一次治疗，凭借这一优势，有望挑战度普利尤单抗在特应性皮炎的地位。
OX40靶点：
拮抗剂在AD领域效果明确
激动剂用于肿瘤治疗仍道阻且长
OX40又叫做CD134、ACT35、TNFRSF4，于1987年首次在激活的老鼠CD4+ T细胞上被发现，属于TNFR超家族的一员。OX40基因和其他几个TNFR家族的分子（TNFR2, 4-1BB, HVEM, CD30, GITR, DR3）成簇地排列在人的1号染色体上。OX40是一个由249个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜糖蛋白，其中49个氨基酸在细胞质内，186个氨基酸在胞外区域。OX40包含了具有三个全半胱氨酸结构域（CRD）和一个部分C端CRD。
作为一种重要的 T 细胞活化刺激物，激活或阻断 OX40/OX40L 信号均可产生治疗效果。一方面，OX40 拮抗型抗体针对特应性皮炎的治疗作用已较为明确。当OX40被OX40L激活时，其下游信号通路会促进T细胞分裂、存活以及细胞因子的产生。在AD等炎症性疾病中，OX40L通过激活OX40信号通路，促进Th2等辅助性T细胞的活化，从而促进炎症的发生，因此，OX40和OX40L有望成为特应性皮炎（AD）治疗的一个新型靶点。安进/协和麒麟的rocatinlimab、赛诺菲/Kymab的amlitelimab用于治疗中重度特应性皮炎均展现出良好的安全性和有效性数据；
另一方面，使用 OX40 激动剂抗体增强 OX40 信号可增强T细胞介导的抗肿瘤免疫，有助于肿瘤消退和延长生存期，OX40 激动剂可能增加T细胞浸润肿瘤，并增强常规 CD4和CD8 T细胞的抗肿瘤免疫应答，从而改善几种临床前癌症模型的生存率，但OX40激动型抗体在癌症领域的治疗潜力仍处概念验证阶段，辉瑞、罗氏和BMS等早期布局的OX40 单抗用于晚期实体瘤的疗效均较为有限。
OX40竞争：
安进、赛诺菲引领
国内企业等紧随其后
OX40已成为新药研发领域的热门靶点之一。目前，全球多款OX40抗体迈入临床阶段，其中，安进的rocatinlimab和赛诺菲的amlitelimab均处于临床三期。国内，和黄医药/创响生物、百奥泰、信达生物等OX40拮抗剂处于临床Ⅰ期。
OX40靶点竞争格局
来源：药智数据、企业公告等公开数据
（1）Rocatinlimab（KHK4083）是一种抗OX40单克隆抗体，它能够抑制并降低表达OX40的活化T细胞的数量，目前处于临床Ⅲ期。2021年6月，安进以4亿美元的首付款和8.5亿美元的里程碑付款引进Rocatinlimab，获得了日本以外地区的开发，生产和商业化的权益，而协和麒麟保留了在日本的全部权益。
2023年10月8日， Rocatinlimab在中国启动III期临床ROCKET-ASCEND试验，主要目的是评估Rocatinlimab在治疗中度至重度特应性皮炎（AD）的成人和青少年患者中的长期安全性，耐受性以及有效性。
此前公布的II期临床试验（登记号：NCT03703102）中，Rocatinlimab已经在治疗中重度特应性皮炎患者的2期临床试验中达到主要终点。与安慰剂相比，16周后，接Rocatinlimab治疗的患者湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分获得统计显著改善。
这项随机双盲、安慰剂对照的2期临床试验结果显示，接受4种不同剂量Rocatinlimab治疗的患者组的EASI评分与安慰剂组相比，均获得统计显著改善。600 mg每两周（Q2W）组EASI降低57.4%，600mg Q4W组降低49.7%，300 mg Q2W组降低61.1%，150 mg Q4W组降低48.3%，安慰剂组降低15%（所有剂量组与安慰剂相比，P<0.001）。
（2）Amlitelimab最初由Kymab研发，是一种抗OX40L的单克隆抗体，目前处于临床Ⅲ期。2021年11月，赛诺菲以14.5亿美元收购Kymab。Amlitelimab不消耗OX40+活化T细胞，而是靶向OX40L，阻断其与OX40的相互作用，从而阻断“促炎”效应T细胞的不适当激活和增殖，促进“抗炎”调节性T细胞的扩增，以恢复免疫系统的稳态。2023年6月27日，赛诺菲宣布，amlitelimab针对中度至重度特应性皮炎成人患者的2b期研究STREAM-AD达到了主要终点。
在2a临床研究中，89例中重度AD成人患者被随机分配（1:1:1）接受amlitelimab低负荷剂量（200 mg）、高负荷剂量（500 mg）或安慰剂静脉注射治疗，随后在第4、8和12周按照负荷剂量50%的剂量进行3次维持治疗，并随访至第36周。结果显示，在第16周，低负荷剂量组（-80.1%）和高负荷剂量组（-69.9%）患者的EASI较基线的平均百分比变化明显高于安慰剂组（-49.4%）。安全性方面，Amlitelimab耐受性良好，各剂量期间未观察到发烧/发冷、口腔溃疡或结膜炎失衡情况。
（3）Telazorlimab是由Ichnos Sciences研发的抗OX40的人源化单克隆抗体，可以阻断OX40与OX40L的结合，从而抑制T细胞增殖。
在2a期临床研究中，62例中重度AD成人患者被随机分配（3：1）在第1天和第29天接受10 mg/kg的telazorlimab或安慰剂治疗。结果显示，在第71天，在湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分较基线改善≥50%的患者比例方面，telazorlimab组为76.9%（20/26），显著高于安慰剂组的37.5%（3/8）。
（4）IMG-007是创响生物/和黄医药旗下一款人源化IgG1单克隆抗体，能特异性地结合OX40受体，并阻断OX40和OX40L之间的信号。因其Fc 区经过了生物工程改造，具有更长半衰期并没有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性ADCC) 效应，可以消除ADCC所导致的潜在安全风险。2023年8月，创响生物宣布IMG-007显示出更长半衰期，有潜力以每12周或更低频率给药，具有潜在BIC的潜力。
（5）BAT6026是百奥泰开发的无岩藻糖基化的全人源抗OX40单克隆抗体，用于治疗晚期恶性实体瘤和特应性皮炎。2023年6月，百奥泰宣布收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，公司在研药品BAT6026注射液在特应性皮炎患者中开展I/II临床试验的申请获得批准。
（6）IBI356是信达生物旗下靶向OX40L的特色创新性免疫分子。2023年11月15日，IBI356在中国获得临床试验默示许可，开发治疗特应性皮炎。该研究是一项随机、双盲、单次和多次给药剂量递增、安慰剂对照I期临床研究，有意思的是，对照组除了安慰剂外，还选取了度普利尤单抗注射液作为对照组，OX40与IL-4的头对头研究正式揭开序幕。
小结
OX40的研发充满波折，早年诸多MNC探索OX40激动剂用于肿瘤的研发，但屡屡碰壁，目前OX40激动剂的研发整体呈现停滞的状态。OX40拮抗剂在特应性皮炎的优异疗效赋予了OX40靶点新的生命力，安进、赛诺菲等企业率先切入这一赛道，超长的给药频次使OX40单抗较IL-4单抗在特应性皮炎上更具优势。国内百奥泰、和黄医药、信达生物紧随其后，期待优异的临床数据。
参考资料：企业公告、药智数据等公开资料
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