旭烈兀征服巴格达之后,对地中海东岸城市进行了征服。地中海东岸诸城在十字军东侵之时,分别被法兰克(富浪)人和阿尤布(艾育伯)王朝瓜分。法兰克人占有沿地中海狭长地带,北部是波赫蒙德六世统治的安都公国和特里波利。波赫蒙德六世是其北部邻国西里西亚国王海屯一世的女婿,他已追随海屯一世与蒙古结盟。波赫蒙德六世与海屯一世后均率军参加了旭烈兀征服叙利亚的战争。

1259年旭烈兀统军进攻叙利亚,叙利亚诸城多不战而降。阿勒波城被攻陷后,哈马特城(今叙利亚哈马)守将弃城而逃,哈马特城士绅将城门钥匙送到阿勒波城,请旭烈兀派官员治理此城。纳昔儿此时在伯儿哲附近军营中,得知阿勒波城破,便于1260年1月29日放弃大马士革城,命此城军民退往埃及。纳昔儿经纳不鲁思(今以色列纳布卢斯)、阿利失(今埃及阿里什)逃向埃及。大马士革法官木哈亦哀丁持重币和城门钥匙到阿勒波向旭烈兀投降,旭烈兀任命其为叙利亚的大断事官,木哈亦哀丁持旭烈兀不杀大马士革居民的诏令而还。3月1日,怯的不花率一队蒙古军进驻大马士革外城,内城尚未投降,蒙古军从3月21日夜开始炮攻内城,直到4月6日才攻克内城。大马士革沦陷了。

这时在阿勒波城的旭烈兀得知了蒙哥大汗去世的消息,决定班师,命大将怯的不花率二万蒙古军继续攻打叙利亚各地。同年,蒙古遣使至开罗,令埃及投降。埃及国王决定出兵抵抗。埃及军队与蒙古军在大马士革之南交战,蒙古军大败,怯的不花战死。埃及军乘胜夺取了叙利亚诸城,杀死了各地的官员,到幼发拉底河为止的叙利亚领地尽被埃及军占领。蒙古势力被驱逐出叙利亚。埃及军的这次胜利,遏止了蒙古军向埃及和非洲的扩张。

怯的不花的死讯传到旭烈兀处,旭烈兀非常痛惜,下令额里该那颜率军讨伐叙利亚。额里该率军于1260年11月底侵入叙利亚,掠夺了阿勒波地区。此时的马木鲁克算端奔都黑答儿出兵迎战。额里该军于12月10日在霍姆斯附近被击败,只得退到幼发拉底河东岸。1260年4月,旭烈兀得到蒙哥大汗去世的消息带大军东归波斯。旭烈兀原本打算回去争夺大汗位,但在他东归波斯抵达桃里寺的时候,获悉其二哥忽必烈即位大汗的消息,于是旭烈兀便停止东归,驻军在波斯,静观形势的变化。

此时,阿里不哥与忽必烈争夺大汗位的局势不明朗,旭烈兀对双方采取“中立”的态度,向双方都派遣使臣。忽必烈为了得到旭烈兀的支持,派使者告知旭烈兀:“从质浑河岸到密昔儿的大门,蒙古军队和大食人地区,应由你,旭烈兀掌管,你要好好防守,以博取我们祖先的美名。”这一信使的消息,实际上是忽必烈对旭烈兀在波斯统治权的任命。于是,旭烈兀态度明确地站在忽必烈一边。他遣使劝阿里不哥服从忽必烈,并且把他在阿里不哥军中效力的儿子药木忽儿召到波斯。旭烈兀在其统治地区内自称“伊儿汗”(Il-qan),Il为突厥语,意为“臣属”或“服从”,表示他建立的汗国臣属于蒙古大汗,是大蒙古国的宗藩之国。因此,他建立的政权被称为伊儿汗国。

伊儿汗国的疆域,东起阿姆河和印度河,西至小亚细亚半岛,北达高加索山,南至波斯湾。其都城在篾剌合(今伊朗马拉盖)。旭烈兀在那里修建了包括图书馆和天文台等许多建筑物。他的继任者以后都称伊儿汗,直到第七位继任者合赞汗·麦哈茂德(1295—1304年在位)。在合赞汗在位的时代,什叶派伊斯兰教变成了国教。