753年，大唐惨败于阿拉伯帝国之手，镇国的七万安西精兵全军覆没，元气大伤，在两年之后又遭遇了安史之乱，从此一蹶不振。伴随着唐朝的衰败，吐蕃趁从763年开始大举伐唐，唐军在河陇战场上节节败退，西域与唐朝中枢的联系很快就被切断，唐朝重要的经济命脉丝绸之路从此罢废。此时弱小的唐朝对西域根本无力应援，只好任其自生自灭，不过四镇军民历经多年的胡、汉融合，早已将西域当成自己的故乡，不愿远迁中原，大多选择了继续坚守于此，因此直至789年，驻守在安西四镇、北庭，以及伊、西二州的唐军还控制着葱岭以东的西域地区。

用宏观的视角来看，其实在781年蕃军攻陷要隘沙州之后，唐朝在西域的残存势力就已变成了吐蕃人的囊中之物，然而西域唐军在退路被切断之后，竟然还能坚持近三十年，委实相当难能可贵，其表现与那些举措拙劣，被吐蕃人打得丧师失地的地区可谓大相径庭，堪称是昏黑中的一抹亮色。当然，已被大食打残的西域唐军竟能得保四镇不失，并不是因为自身的实力如何强大，而是因为在这数十年中，吐蕃人不得不将主要精力都放在抵挡、防御大食之上，剩余不多的兵力也将军事重心放在东进夺占唐朝的河陇地区之上，始终没有全力进攻安西四镇。据出土的《敦煌文书》中的《河西节度使判集》记载，在765年前后，河西唐军由于无法抵挡吐蕃偏师的进攻，曾遣使前往四镇“索救援河西兵马一万人”，显然此时西域的形势要比河陇地区好得多。

当然，西域唐军之所以能够苦苦支撑下去，最根本原因还是得到了回纥人的庇护。在大唐于西域式微之后，回纥汗国逐渐强大起来，取代了唐朝之前的地位，与大食和吐蕃在西域鼎足而三，大食控制着葱岭以西；吐蕃西据伊吾，东占河陇；回纥则占据了金山以东的漠北草原，左右了北庭地区的局面。在交通为吐蕃人阻断之后，安西地区一度与中原音信断绝，仅凭自身又无力抵挡吐蕃的军事压力，只好投靠了回纥人（“北庭、安西，既假道于回纥朝奏，因附庸焉”——《旧唐书》卷208）。而由在诸史料中，安西地区与唐廷重新进行通信的最早记录载于768年不难推知，北庭和安西附庸于回纥当在768年以前，之后的物资获取和与中原的通信往来则都借助回纥人把持的通道，后人称其为“回纥道”。此时吐蕃主力正与大食对峙，又以偏师进攻大唐的甘陕地区，无力再同时与强国回纥爆发大战，这才没有遣偏师将西域的唐军剪灭。

然而好景不长，葛逻禄、白服突厥以及北庭附近的沙陀部落原本均臣服于回纥，但由于回纥人对其“多渔撷”（《新唐书》卷234），这些部族不堪盘剥，最终均转投于吐蕃，西域的力量均衡因之被打破，局势立时大变，重拾优势的吐蕃与倒戈的诸部联军，于789年大举进攻北庭，回纥出动重兵救援唐军，却被打得大败亏输，被迫撤回漠北。在失去回纥人的庇护之后，仅凭西域唐军自身，根本无法抵挡吐蕃的攻势，到792年时，安西和北庭二都护府已相继被蕃军攻陷，吐蕃将天山北麓与河西地区连成一片，掌控了大半个西域，之后又东取河陇诸州，南夺剑南、西川，疆域又一次陡然暴增，与大唐之间的分界线也由西域、河陇两地东移至今甘陕一带。

安西四镇彻底沦失的意义十分深远，影响直至今日，法国历史学家勒内-格鲁塞在自己的著作《草原帝国》中便曾说道：“公元792年，吐蕃人攻克了帝国在塔里木盆地的最后一个据点，汉人的军队在清以前的近八百年里再也没有踏上这片土地……本来属于中国的中亚细亚，将要被伊斯兰教国家所统治。”唐帝国在西域的军事失败令之前隋炀帝在西域奠定的良好基础变得荡然无存。在此后的数百年里，中原王朝再也未能涉足西域。