自嘉靖初年，阁权权力得到了迅速扩大。由六部分理朝政的国家体制开始变为内阁首辅权压六部的格局。嘉靖六年(1527)，世宗升因议礼而受宠信的兵部右侍郎兼翰林学士张媳为礼部尚书兼文渊阁大学士，入直文渊阁，并且世宗皇帝特许张媳兼掌都察院事。

内阁阁臣兼掌都察院事，这在嘉靖朝以前的明朝历史上是没有过的。因议礼而受宠信的桂粤、方献夫入阁后亦兼掌吏部。这就打破了内阁设立之初所规定的阁臣不得兼领锉选或者兼掌都察院的旧制，为以后内阁首辅控制部院开了先河。张媳从进士上书议大礼开始，到入阁官居二品为止，前后只有六年，超摧之速，是异乎寻常的。由此可见世宗对他宠信之深。张媳入阁后根本不把首辅杨一清放在眼里，时“杨一清为首辅，翟蛮亦在阁，帝待之不如媳。尝谕媳:‘肤有密谕毋泄，联与卿帖悉亲书’。”张媳正是凭着他与世宗的这种密切关系，最终将杨一清挤走，取而代之，成为首辅。首辅不仅主票拟，而且在内阁中处于专断的地位。《明史》称:“孚敬颐指百僚，无敢与抗者。”“孚敬还内阁，事取独裁，(李)时不敢有所评议”，“时随孚敬后，拱手唯诺而己。”另一阁僚翟蛮亦“谨事之”，“独无所言”。而张媳自己在《任用宜择》疏中论及历代宰相时竟宣称:“今之内阁，犹其职也。皇上责以调元赞化，可谓得任辅相之道矣。”这实际上是以宰相自居，这是自永乐肇建内阁以来所未有的。

可以说张媳是嘉靖朝首辅权威地位的奠定者。继张媳之后的首辅如夏言、严篙、徐阶，均专制阁僚，权压六卿。其中严篙在阁二十一年，握权最久。世宗晚年斋居静修，大臣很少数见到他，严嵩趁机独承顾问。《明史》说他“无它才略，惟一意媚上，窃权惘利。”又说“(帝)不入大内，大臣稀得渴见，惟嵩独承顾问，御札一日或数下，虽同列不获闻，以故嵩得呈志。”因此，严嵩得以援引私人，掌握部院大权。

万历元年(1573)至十年(1582)，张居正任神宗朝内阁首辅。将内阁首辅首辅的权力发挥到了极致。与张居正同时在内阁的阁臣先后有五人，都是由张居正疏荐入阁的。命张四维、马自强、申时行入阁谕旨是着随元辅等入阁办事。万历六年(1578)，张居正南归葬父，神宗命次辅吕调阳等“有大事勿得专决，仍驰骤之江陵听先生处分”。至此，首辅成了内阁的最大长官，阁僚则降为首辅的属员。至于部院缺员，特别是吏兵二部尚书的推用，实际均由张居正决定。“当是时，太后以帝冲年，尊礼居正甚至。同列吕调阳莫敢异同，及吏部左侍郎张四维入，询询若属吏，不敢以同僚自处。”可以说内阁发展到张居正时代己经达到了权力的巅峰。

伴随着内阁地位的突出，内阁首辅独尊地位越来越显赫。内阁牵制影响皇权、权压六部，内阁之中首辅地位高于次辅，次辅又高于群辅，首辅次辅将群辅视为自己的僚属的局面就引起了内阁与皇帝、内阁与司礼监、内阁与六部以及内阁内部阁员之间为了争夺政治权力的相互倾轧与斗争。

内阁机构的产生本身就是皇权与相权矛盾斗争的产物，明太祖朱元璋以胡惟庸案为契机废除了宰相制度，将其列入祖训成为祖制，从根本上杜绝了宰相的再次设立。废除宰相的同时，明太祖提升了六部的权力和地位。六部尚书由正三品提升为正二品，侍郎由正四品提升为正三品。六部从丞相主管的中书省之曹属变为独立的机构，由皇帝直接指挥。六部分别处理政务，事权分散，再不可能对皇权构成威胁，但也无法对全国纷繁的政务作统一的协调和部署了。事无巨细，都要汇集到皇帝那里做出最后决断，对皇帝的个人能力提出很大挑战。太祖实录记载:给事中张文辅言自九月十四日至二十一日八日之间内外诸司奏割凡一千六百六十计三千三百九十一事。上谕廷臣日:联代天理物，日总万几，安敢惮劳。但联一人处此多务岂能一一周遍，苟致事有失宜岂惟一民之害将为天下之害，岂惟一人之忧将为四海之忧。卿等能各勤厥职则庶事未有不理。

由此可见，就是朱元璋这样精力充沛、断事果决的君主，也不免感到力不从心。因而寻找一种新的辅政机制势在必行，洪武十三年(1380)九月，太祖设置春、夏、秋、冬四辅官协助处理政事。出于对相权的威肋、心有余悸，四辅官皆由老弱淳朴儒士充当，既无从政才干，又无充沛精力，于政事少有补益，仅存一年左右即被废除。第一次尝试遂告失败。