刘梅林教授：老年人阿司匹林个体化治疗--粉丝服务平台-粉丝头条-fensifuwu.com

刘梅林教授：老年人阿司匹林个体化治疗

美食 07-10 来源：中国医学论坛报

作者：北京大学第一医院老年病内科刘梅林

阿司匹林广泛用于抗血小板治疗，而抗血小板治疗实际上在血栓治疗领域是一把双刃剑，它既减少缺血的风险的同时，又增加出血的风险。本文聚焦老年人阿司匹林个体化治疗领域的进展，做了一个系统的梳理。

阿司匹林用于老年人一级预防

阿司匹林是心血管病防治的基本用药。这些年我们为了寻找它的安全目标值做了很多的临床研究，既有二级预防研究，也有一级预防研究。

今天我们所聚焦的不是二级预防，因为在二级预防的领域，阿司匹林减少死亡率和心血管事件的作用是非常明确的。有争议的主要是阿司匹林在一级预防中的应用，因为一些研究体现出了阿司匹林导致出血风险的增加，在它减少心血管事件的同时，全因死亡率降低的并不是那么理想，这也是早年阿司匹林一级预防实践所得出的结论。

这些年我们也关注到了老年人在使用阿司匹林使用时更容易出现不良反应，下表为50岁到85岁之间的老年人使用阿司匹林所发生的出血事件的统计。在50到54岁的人群中阿司匹林出血风险相对较低，在80岁的群体中出血风险——无论是胃肠道出血或者是颅外出血的风险，都有大幅度的增加，男性从0.44增加到了2.95，这种增加的倍数和增龄的关系非常密切。所以在老年群体，尤其是60岁以上的老年群体中，使用阿司匹林需要引起高度的关注。

近期有一些与阿司匹林相关的临床研究公布，在新英格兰杂志发表的几篇重要的文章体现了近年来在阿司匹林一级预防方面所做的一些研究，也给了我们非常重要的启示。

ARRIVE研究结果显示，阿司匹林组和安慰剂组在主要终点事件方面没有统计学差异，也就意味着阿司匹林没能够有效的预防心血管死亡和心血管事件。在安全性终点方面，阿司匹林治疗组尽管发生的都是轻度胃肠道出血事件，没有致命性的或者严重不良事件的发生，但是在阿司匹林治疗组胃肠道出血事件是明确高于安慰剂组的。

ASCEND研究主要是要回答糖尿病患者是否应该使用阿司匹林的问题。在服用100mg阿司匹林的老年糖尿病人群中，阿司匹林的确可以减少心血管事件或者达到一部分群体预防心血管事件的作用，但是由于出血风险的增加，抵消了阿司匹林的获益，而使整个实验没有显示出阿司匹林所带来的良好治疗效果。

针对70岁以上较为健康的老年人群的ASPREE研究结果提示，在整个主要和次要重点事件的分析中，阿司匹林没有能够降低全因死亡率，也没能够降低癌症相关死亡，甚至有增加的趋势，也不能延长五年没有残疾的生存期，而与此同时又导致了严重出血发生率的增加。ASPREE研究表明70岁以上的老年健康人群服用100mg阿司匹林，实际上并没有获益，甚至会产生危害。

因此到目前为止，基于这几个重要的临床研究，我们得到的结论是不鼓励中低危的老年人没有限制地服用阿司匹林作为一级预防，但是因为这几项研究都没有涉及阿司匹林在高危人群里的一级预防的作用，所以目前我们还不能得出阿司匹林高危人群一级预防的相关结论。

老年人阿司匹林个体化治疗

2014年日本的JPPP研究得到了一个降低非致死性心肌梗死和短暂脑缺血发作的明确统计学差异的获益，但是在主要终点事件的统计上并没有看到差异，主要原因还是出血的风险抵消了获益。实际上这个研究和前面所提到的研究有相似之处，但是这项研究所带来的思考是，亚洲人的体型普遍比较瘦小，如果不区分年龄和其他的相关影响因素，所有人均常规使用100mg的阿司匹林，是否并不合适。

来自美国的女性健康研究也给了我们同样的一些启示，这项研究把50岁以上的美国健康女性常规入选，进行15年阿司匹林降低心血管事件的监测和出血绝对风险方面的计算，入组的女性给予随机100mg阿司匹林隔日口服或安慰剂口服，也意味着阿司匹林组为每天50mg的平均剂量。结果提示在65岁以上的女性亚组，主要心血管事件绝对风险降低3.1%，胃肠道出血风险增加1.6%，心血管事件风险的降低超过了出血风险的增加，这证明了这组65岁以上的女性亚组实际上从隔日100mg阿司匹林口服当中是获益的。

我们团队联合全国18家医院所进行的一个关于小剂量阿司匹林对老年人血小板聚集率的影响和短期安全性评估的研究，主要回答的问题是75mg以下的阿司匹林对老年人到底有没有作用，同时也关注了短期的安全性。研究包括了一级预防和二级预防，一级预防主要是根据临床现有的阿司匹林使用专家共识推荐的人群，选择了临床需服用阿司匹林用于心血管病预防的高危人群，包括60岁以上合并高血压、糖尿病或者血脂异常其中的一种，或者是合并两种以上的危险因素，和日本的GPPP研究的入选标准是一样的，受试者既往可以服用过阿司匹林或没有服用过阿司匹林。还有一部分是稳定的冠心病患者的二级预防。

我们将研究对象分成了三组，观察期28天，在14天评估血小板聚集率。

共1194例受试者，以前未服用过阿司匹林的594例，服用阿司匹林的600例，最后进入统计安全及分析的有1160例。

在没有服用过阿司匹林的受试者里，50mg阿司匹林有效的抑制了血小板的聚集率。

在以前服用过阿司匹林的人群里，基线血小板聚集率较低，各组之间血小板聚集率都有着明显的下降，并且没有显着的统计学差异。

因为整个研究只持续了28天，加上病例数比较少，并不能得出准确的安全性相关结论。但是本研究提示，对于老年人50mg的阿司匹林常常可以发挥非常好的疗效。那么如果把剂量降低，不良反应是否会更少？这项研究实际上回答的还是个体化的问题。我们期待未来通过更长时间、更大规模的研究去做进一步的随访和观察。

2018年Lancet杂志发表的10项阿司匹林一级预防大型临床实验的研究，也就个体化问题提出了相应的证据。这项针对11万余人的研究，通过对体重身高等个体数据的分析来观察阿司匹林用于血管疾病一级预防方面的疗效和获益。

阿司匹林（75-100mg/d）预防心血管事件的疗效随体重增加而下降，体重50-69kg人群获益，体重≥70kg人群未获益；较高剂量阿司匹林（≥325mg/d）在体重≥70kg个体减少心血管事件；体重<50kg者全因死亡风险增加。实际上在这个研究给我们提出的问题就是阿司匹林单一剂量不适合不同身高/体重的个体，需要有针对性、个体化的剂量选择。

下图展示的是对不同剂量的研究。

小结

期待未来有更多在老年人抗栓治疗这个问题上进行的临床研究，无论是阿司匹林或是其他的抗栓药物。剂量个体化的问题应该引起关注，对于出血高危的人群应该本着预防为主的原则，在开始决定抗栓治疗之前就要非常好的平衡获益与出血的风险。不应太过于积极使用阿司匹林或者抗栓治疗的群体，要采取谨慎的原则，在积极治疗和保守治疗之间仍然需要进一步的平衡，让患者最大的获益而得到更好的疗效。

在阿司匹林一级预防中，如果70岁以上的相对健康的老年人，根据现有的证据是不支持常规使用阿司匹林做一级预防的。但是对于一个合并危险因素的70岁以上的老年人是不是应该使用阿司匹林做一级预防，目前的证据不能否定也不能支持，需要期待未来的研究进一步证实。未来我们会积极的推进关于阿司匹林一级预防方面的研究，以及阿司匹林在抗栓治疗联合用药方面的研究，力图为老年人抗栓得到更多可遵循的治疗方案，让更多的老年人在抗栓治疗当中最大化的获益。