▎药明康德内容团队报道

2月16日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）发布《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》和《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》，以科学合理地设计真实世界研究，促进真实世界证据在药品注册申请中的应用实践，提高研发效率。两项指导原则均为自发布之日起施行（点击文末“阅读原文”查看源文件）。

截图来源：CDE官网

《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》

一、概述 

根据《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，利用真实世界证据支持药品注册，需要与药品审评机构进行充分的沟通交流，以确保双方对使用真实世界证据以及开展真实世界研究等方面达成共识。本指导原则明确了使用真实世界证据支持注册申请时，沟通交流要讨论的核心问题、会议资料要求等，为申办者在关键时间节点开展沟通交流提供建议，以提升药物临床研发效率。本指导原则适用于将真实世界证据作为有效性和/或安全性评价的关键证据来支持药物注册申请时的沟通交流。 

二、沟通交流会议讨论的核心问题 

（一）真实世界研究路径的必要性和可行性 

与审评机构进行沟通交流前，申办者需明确所研究药物的整体临床研发策略，以及选择真实世界研究路径的必要性。申办者首先应明确需要回答的临床问题，其次需要考虑使用真实世界证据是否能够回答面对的临床问题，应从科学、监管、伦理和可操作性方面进行评估。基于拟开展的真实世界研究目的及定位，申办者在沟通交流时需对背景信息（如疾病背景、临床需求等）和开展真实世界研究路径的必要性进行阐述。

申办者还应对开展真实世界研究的合理性和可行性进行探讨，包括对目标人群代表性、疗效评价涉及的重要因素、数据获取及其治理/管理、伦理、合规等方面进行评估，判断其是否满足研究目的并支持监管决策。 

（二）研究方案的关键要素 

对于拟开展的真实世界研究，应事先在研究方案中明确阐述具体的研究目的、设计类型、人群选择、样本量估计等。此外，还应包括对真实世界数据源的描述。在研究实施前的沟通交流，申办者至少应提供真实世界研究方案摘要，包括但不限于以下关键要素：目标人群及入组排除标准、有效性和安全性终点选择、对照组设置、样本量确定、可能的偏倚及控制、主要统计分析方法、敏感性分析、产生证据过程的透明性。针对方案关键要素中具体问题提出沟通交流的，为提高沟通效率，应就问题附上申办者意见及相应依据。

（三）真实世界数据的适用性 

申办者应对真实世界数据来源和质量进行阐述，并基于其研究目的和所选择的设计类型对源数据或经治理数据进行初步适用性评价的相关情况进行说明。申办者应制订并递交真实世界数据治理计划书。

（四）真实世界研究的透明性 

申办者应阐述对真实世界研究透明性的考虑，包括真实世界数据收集与治理/管理的全过程如何保证透明、清晰，是否具有可追溯性，尤其是暴露/治疗、关键协变量以及结局变量等应能追溯到源数据。数据治理计划和主分析计划应与研究方案同步制修订。申办者与审评机构的及时沟通交流、研究方案关键信息公开等措施有助于增加研究的透明性。

《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》

一、概述 

为了指导申办者科学合理的设计真实世界研究，明确真实世界研究方案撰写的技术要求，本指导原则将重点阐述药物研发及评价中真实世界研究设计以及研究方案制订的基本考虑，为药物研发中开展真实世界研究提供指导意见。本指导原则适用于通过真实世界研究获得药物评价的临床证据。

二、真实世界研究设计的主要类型 

真实世界研究设计包括观察性（或非干预性）研究设计和干预性研究设计（如实用型临床试验）。其中，观察性研究可分为队列研究、病例对照研究和横断面研究等。以因果推断为目的的观察性研究通常采用队列研究设计；实用临床试验（PCT）又称实操临床试验或实效临床试验，是指尽可能接近真实世界临床实践的临床试验，是介于传统的随机对照试验（RCT）和观察性研究之间的一种研究类型，属于干预性研究；单臂研究设计是一种特殊的设计形式，其研究组可以是干预性的，也可以是观察性的，其外部对照通常基于真实世界数据而设定。

三、真实世界研究方案的主体框架

不同设计类型的真实世界研究方案的主体框架基本相同，个别不同之处将在主体框架下相应内容中分别阐述。以下是真实世界研究方案的建议框架，但并不排除个别研究项目的某些特殊考虑。

（一）方案摘要。主要内容包括：标题、研究背景、研究目的、研究假设、整体设计、研究人群、治疗或干预、研究终点、基线变量与重要协变量、安全性指标、观察期与观测时间点、数据来源、数据治理或数据管理、样本量及其确定依据、统计分析、偏倚控制等。 

（二）研究背景，包括海内外研究的现状和意义，本研究的前期基础等。 

（三）研究目的。根据目标人群、治疗（含对照）和结局，简要阐述研究目的，即本研究计划回答的临床科学问题，明确主要目的和次要目的（如果有），也可包括探索性目的。

（四）研究假设。根据研究目的提出研究假设。 

（五）整体设计，包括多中心或单中心、观察性或干预性、单臂或双臂/多臂等要素。若是观察性研究，应说明是回顾性的还是前瞻性的，或回顾前瞻性的。

（六）研究人群，包含诊断标准、入选/排除标准。

（七）治疗或干预。指导原则中，关于采用研究药物或治疗策略的人群队列，对于观察性研究，称之为“治疗组”或“治疗队列”；对于干预性研究（如 PCT）， 称之为“试验组”。关于采用非研究药物或治疗策略的人群队列，称之为“对照组”或“对照队列”。

（八）研究终点，包括有效性终点、安全性终点、探索性终点（如果有）。

（九）基线变量及重要协变量。研究方案中应明确基线变量和重要的协变量，以及它们的度量单位和观测时间。

（十）观察期/随访期与观测/随访时间点。明确研究的观察期或随访期，以及观测对象的观测或随访的起始时间、时间间隔和时间点，合理定义窗口期。 

（十一）数据治理/数据管理计划。真实世界研究中，应准确理解数据治理和数据管理的概念。

（十二）偏倚考虑。偏倚是真实世界研究特别需要考虑的问题，在方案中应充分考虑各种潜在偏倚及其影响，并制定控制偏倚的有效措施。

（十三）统计分析计划。为了避免结果驱动偏倚和保证研究过程的透明性，真实世界研究特别强调，至少主分析计划应该与研究方案同步确定。

（十四）质量控制。一般而言，真实世界研究的质量控制的目标与 RCT 类似，但需要特别关注数据治理过程的质量控制。 

（十五）伦理。真实世界研究的伦理要求可参照中国国家卫生健康委员会《涉及人的生物医学伦理审查办法》等管理要求执行，回顾性观察性研究经伦理委员会审查批准后可采用泛知情同意等形式。 

（十六）注册登记。应描述本研究在公共网站注册登记的情况。 

（十七）方案修订。在真实世界研究的实施过程中，如果更改数据治理计划或统计分析计划中的主分析计划，属于方案的实质性变更，需将修订方案与药审中心充分沟通以达成一致。 

（十八）组织实施。可参照一般的临床研究方案，并根据实施项目的特点，制定实施计划。

四、真实世界研究设计的其它考虑 

在进行研究设计前，应首先对采用真实世界研究路径的可行性进行评估，包括但不限于以下考虑：①传统 RCT是否不可行；②是否有比 RCT 更好或可替代的研究路径；③真实世界数据是否足以支持将要开展的研究；④该项真实世界研究在药物研发中的定位，明确该研究所形成的证据在整个证据链中的作用。

观察性研究中目标人群的代表性非常重要，确定研究人群的理想方法是采用严格的随机抽样。

混合臂研究设计的关键是将内部数据与外部数据的合并应基于合理的统计模型和方法，以保证内部人群与外部人群特征相一致为原则，将外部数据根据个体水平或整体水平、匹配或赋权等方式与内部数据进行融合，并尽可能进行充分的敏感性分析和定量偏倚分析。

真实世界研究中，如何构建估计目标目前仍处于探索阶段，但与传统的RCT相比，还需考虑一些更复杂的问题，例如，研究人群的异质性、治疗方法的灵活性、伴发事件的多样性、终点选择的特殊性、敏感性分析的复杂性等。

欲知更多详情，可点击文末“阅读原文”查看文件全文。

[2]国家药监局药审中心关于发布《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》的通告（2023年第5号）. Retrieved Feb 16, 2023. from https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/14aac16a4fc5b5841bc2529988a611cc