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题目：Landscape of pathogenic mutations in premature ovarian insufficiency
期刊：Nature Medicine
IF：87.241
发表时间：2023年2月2日
通讯作者单位：山东大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-022-02194-3
主要内容：
迄今为止，对卵巢早衰（POI）患者进行的最大的全外显子组测序研究发现了20个新的疾病相关基因，得出了对POI的总体遗传贡献率为23.5%，并对这种疾病的遗传状况进行了详细的描述。
卵巢早衰（POI）的特点是卵巢功能在40岁之前就停止了。这种常见的内分泌疾病损害了女性的生育能力，其全球发病率为3.7%。尽管基因变异是导致POI的最常见因素，但在一半的受影响患者中，该疾病是特发性的。有限的样本量阻碍了对致病变体和POI相关基因的鉴定。因此，为了探索POI的遗传图谱，需要对一大批POI患者进行全外显子组测序（WES）。这项工作对于确定新的治疗策略，防止POI患者出现不良的生殖结果和不良的健康影响，也是至关重要的。
作者的研究涉及对1030名POI患者的外周血样本进行WES分析。作者首先使用美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）的指南人工审查了95个已知的POI基因，以量化这些致病变体对POI风险的贡献。进行功能研究以验证意义不明的基因变体的有害作用。因此，已知POI基因的贡献率为18.9%。然后，作者比较了POI的两个亚型，即原发性闭经（PA）和继发性闭经（SA）的遗传特征，发现与SA患者相比，PA患者表现出更高的遗传贡献率（25.8%对17.8%），以及更高的双列变体流行率（2.5%对1.9%）。
为了进一步研究与POI相关的富集基因和遗传变异，作者对内部5000名无关系的对照者的队列进行了病例对照分析，使用基于基因的折叠方法来确定可能代表功能丧失变异和破坏性错义突变的候选基因。作者确定了20个新的与POI相关的基因。功能注释显示，这些基因参与了卵巢发育的不同阶段，从性腺发生和减数分裂到卵泡发生和排卵。累计起来，作者在已知和以前未知的POI相关基因中发现的致病和可能致病的基因变异，在作者的样本中占23.5%的患者。值得注意的是，即使在排名靠前的基因中，也有不到1.2%的患者存在致病变异，这突出了POI患者之间明显的高遗传异质性（图1）。此外，基因组水平的关联分析显示，参与减数分裂、DNA修复、氧化还原酶活性、脂肪酸代谢和线粒体功能的基因变异在POI患者中富集。
作者的研究结果彻底描述了POI的遗传图谱，扩大了作者对致病基因变体对该疾病的贡献的理解。
虽然目前由于推测单基因病因的罕见性，不建议对POI患者进行常规基因筛查，但作者发现23.5%的POI患者携带致病或可能致病的基因变体，这可能为常规筛查提供了理由。这种筛查不仅有助于作出明确的病因诊断，而且有利于对原告及其女性亲属进行遗传和生育咨询。鉴于早绝经和POI具有相似的遗传模式和遗传背景，作者的研究结果也可以阐明导致女性生殖寿命的遗传机制。
由于WES的局限性，作者没有对POI患者的人类基因组的非编码区、拷贝数变异和结构变异进行系统分析。除了这些技术限制外，由于POI的高度遗传异质性，作者在这个队列中的样本量仍然缺乏足够的统计能力来检测非常罕见的POI相关基因。此外，应用ACMG指南的严格标准，在缺乏支持性实验数据的情况下，一些已确定的错义变体被排除在致病性分类之外。作者相信，尽管与以前的研究相比，鉴定POI的遗传原因明显增加，但这里报告的遗传贡献仍被低估。
需要有更大的队列规模、父母亲的三重测序、先进的基因组技术和国际合作研究来全面描述POI的遗传特征。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-022-02194-3
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国自然专家二：
M教授，博士生导师。北京大学博士，斯坦福大学博士后，欧盟Erasmus+访问学者。主要从事肿瘤分子生物学，药理学等研究，在相关领域取得了令人瞩目的成就。在Blood、Cancer Research、Oncogene、Journal of Clinical Investigation、Journal of Biological Chemistry等著名杂志已发表研究论文60多篇，IF>400。主持重点国合等项目。评审重点、重点国合、优青、杰青等不同类型项目，经验丰富。
W教授，国内某高校教授，博士生导师。作为课题负责人先后主持肠道菌群与代谢组学研究国家级课题和部省级课题多项，并先后承担多项973计划课题中有关代谢组学方面的研究课题。所带领的团队主要采用代谢组学、生态学、生物信息学、分子生物学等多种宏观与微观相结合的方法，从宿主代谢与菌群微生态交互作用的角度对胃肠道疾病、神经退行性疾病的菌-肠-脑机制进行研究。目前已发表多篇SCI论文，在肠道菌群、代谢组学数据分析策略等相关领域受到了广泛关注和认可。
国自然专家四：
国内知名⾼校教授，博⼠⽣导师，曾在海外从事微⽣态与营养健康相关研究10余年，主要涉及肠道炎症反应、⼤肠癌发病机制以及肌⾁和脂肪⼲细胞⽣理的分⼦机制的研究，拥有⽣物医学、分⼦⽣物学、细 胞⽣物学和⽣物化学等⽅⾯深厚的理论研究及实验操作经验。近年来在Journal of Clinical Investigation, Nucleic Acids Research, PNAS,Cell Metabolism, Gastroenterology 等国际权威期刊发表SCI学术论⽂31篇，总影响因⼦~200，累计参与主持多项国⾃然基⾦及美国国⽴卫⽣研究院(NIH)资助的科学研究基⾦，申请发明专利4件，授权软件著作权1件。近年来在中国肠道⼤会、EMBL Conference、中华医学会等⾼⽔平会议进⾏微⽣物领域专题汇报，获得了业界的⼴泛关注和认可。
国自然专家五：
S教授，博士生导师，研究员，百名青年学科带头人。主要从事单细胞组学、空间组学及表观组学的生物信息分析与调控机制解析。
S教授长期从事单细胞以及表观组学的生物信息学分析及功能研究。阐明RNA修饰调控多种生理（胚胎发育、精子发生、神经发育等）和病理过程（肿瘤发生、肥胖等）的分子机理，并通过单细胞组学揭示癌症等疾病发生的分子机制。其科研成果以(共同)第一作者发表于Nature，Nature Cell Biology，Science Translational Medicine，Molecular Cell, Cell Research等多个具有国际影响力的权威期刊上，引用超过4000次。
国自然专家六：
H教授，博士生导师，主持国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项（首席科学家）、国家自然科学基金（5项）、国家重点研发计划发育编程及其代谢调节重点专项PI、上海市科委重大课题等30余项课题，累计经费9600万元。发表论文72篇，其中SCI论文42篇，总影响因子323。以第一作者或通讯作者（含共同）发表SCI论文25篇，总影响因子186，4篇影响因子大于20。申请专利11项，其中5项已授权，国际PCT专利1项。参加专著和国家统编教材编写9部，承担教学课题和学生创新指导课题8项。研究成果被评为中国科学十大进展、细胞出版社中国年度论文、上海市优秀发明金奖、上海医学科技奖二等奖、浦东新区科技进步一等奖等。
国自然专家七：
Q教授，博士生导师，博士生导师，重塑相关心血管疾病教育部重点实验室副主任。兼中国生理学会副秘书长及中国病理生理学会常务理事。长期从事代谢异常与重塑相关心血管疾病的发病机制及潜在靶点研究。在Circulation、Hepatology、J Hepatol等杂志发表论文50余篇。主持国家自然科学基金重大研究计划等项目6项，参与科技部重点研发计划2项，入选北京市海外高层次人才计划及教委长城学者计划等。
国自然专家八：
X教授，脂糖代谢实验室/重庆市重大代谢性疾病转化医学重点实验室，主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人；中国侨界(创新人才)贡献奖获得者；美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员；Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目3项（国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项），省部级课题2项；发表通讯作者SCI 论文5篇；获得中华医学会科研奖励1项；培养博士1人，硕士16人。疾病转化医学重点实验室，主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人；重庆市生物化学与分子药理学重点实验室PI、脂糖代谢实验室实验室执行主任。中国侨界(创新人才)贡献奖获得者；美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员；Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目3项（国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项）。
国自然专家九：
L教授，医院病理科主任、博士生导师、病理学科带头人；重庆市中青年骨干教师，霍英东青年教师奖获得者；USCAP会员，国际老年痴呆协会会员，中国神经科学学会会员，多个国内外期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目4项（国家自然科学基金面上项目3项、青年基金项目1项），省部级课题3项；发表通讯作者SCI 论文二十余篇；培养博士1人，硕士23人，曾作为访问学者、访问教授分别留学加拿大、美国。
国自然专家十：
中科院研究员，中国科学院研究生院生物化学与分子生物学博士，2001-2008年任职于美国罗约拉大学医学中心神经科学部期间，曾与著名神经内分泌学专家Louis Van de Kar 教授、George Battaglia教授等合作从事神经药理学研究，共同主持和参与多项美国心脏协会和美国国家卫生部(NIH)项目。2008年回国以来主持多项国自然，评审国自然经验丰富。
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