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当地时间2023年2月27日，SpringWorks Therapeutics公司宣布，FDA接受其口服特异性γ-分泌酶小分子抑制剂Nirogacestat的新药申请（NDA），用以治疗硬纤维瘤成人患者。此次NDA申请主要基于临床3期研究DeFi的结果。同时，FDA授予此申请优先审评资格，并预计于2023年8月27日前完成审查。FDA目前并不打算针对此申请召开咨询委员会讨论。
关于Nirogacestat
Nirogacestat除了可以治疗硬纤维瘤或深部纤维瘤病外，在多发性骨髓瘤的治疗中还能增强BCMA靶向疗法的效果。SpringWorks还与多家公司达成研发协议，在多发性骨髓瘤患者中检验它与B细胞成熟抗原（BCMA）靶向疗法联用的效果。SpringWorks还与Fred Hutchinson癌症研究中心和Dana-Farber癌症研究所建立了研究合作关系，以进一步确定Nirogacestat调节BCMA的能力，并使用各种临床前多发性骨髓瘤模型加强BCMA导向治疗。
值得一提的是，Nirogacestat曾用名PF-03084014，最初由辉瑞开发用于治疗阿尔兹海默症。Nirogacestat从2006年12月开始阿尔兹海默症1期临床开发，2009年即停止阿尔兹海默症临床研究。2008年开始癌症1期临床，SpringWorks在2017年从辉瑞分离后继续推进Nirogacestat的临床开发。
γ-分泌酶复合物是由四个膜整合蛋白组成：Presenilin （PS1或PS2），Aph-1，Pen-2和Nicastrin，包含19个跨膜段（TMs）和一个大的细胞外结构域（ECD）的复合体，γ分泌酶通过底物裂解控制许多重要的细胞功能。
全球范围内参与γ-分泌酶靶点药物研发的企业众多，BMS、礼来、罗氏等巨头均有布局。Nirogacestat处于第一研发梯队，有望很快上市。有6款处于临床I期至临床III研究阶段，其余在临床前研究阶段。
关于临床研究DeFi
这一随机双盲、安慰剂对照的3期临床试验，142名患者随机接受一天两次150 mg Nirogacestat或安慰剂的治疗。临床研究的主要终点是每个盲态独立中心阅片的无进展生存期（PFS），预设的次要终点是安全性、客观缓解率（ORR）和患者报告结局（PROs）。
关于硬纤维瘤
硬纤维瘤是一种罕见的侵袭性、局部侵袭性和潜在的软组织病态肿瘤。虽然硬纤维瘤不转移，但复发率较高。它可能快速侵袭周围的健康组织，造成严重疼痛，内出血，动作范围受限，甚至死亡。硬纤维瘤的确切病因仍不清楚，尽管它们经常与先前的创伤或手术切口有关。在分子水平上，硬纤维瘤的特征是β-catenin基因ctnb 1或腺瘤性息肉病基因的突变。