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对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）过量是药物性肝损伤的主要原因，在美国，临床上约50%的急性肝损伤由APAP过量导致。之前的研究表明肠道菌群参与APAP诱导的小鼠急性肝损伤，并具有昼夜周期性。但是肠道菌群与其相关代谢产物对APAP诱导的肝毒性的影响尚不完全清楚。肠道菌群对食物的消化和吸收有着重要的作用。Jeffrey Gordon团队从食品加工产生的废料橙子纤维中，鉴定出一种未被充分研究的物质N-甲基-5-羟色胺（N-Me-5HT），该物质由卵形拟杆菌在内的人类肠道微生物群成员从橙子纤维中释放，因此提出了新的概念“隐生元”（celobiotic）。豆类食物中营养成分需要肠道微生物利用细菌酶将其转化成具有生物活性的小分子物质发挥作用，以及大豆食物的摄入量与肝脏疾病的患病率呈负相关。大豆食品的营养成分中富含异黄酮物质，主要有3类，即大豆甙类、染料木甙类和黄豆甙类，具有抗氧化、抗衰老、预防老年痴呆等作用。天然形式的大豆异黄酮主要以糖苷的形式存在，生物利用度小，然而，肠道微生物的β-葡萄糖苷酶或β-半乳糖苷酶可将具有高生物活性的苷元从食物中释放出来。因此，猜测食物中大豆异黄酮苷可能作为一种新型的隐生元对人体肝脏疾病发挥重要作用。2023年4月25日，南方医科大学龚神海/陈鹏/赵晓山/曾振华教授团队在 Cell Host & Microbe 上发表了研究论文Liberation of daidzein by gut microbial β-galactosidase suppresses acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice，发现肠道微生物通过β-半乳糖苷酶释放异黄酮黄豆苷元保护APAP诱导的肝损伤，并揭示了其保护机制。该团队通过16S rRNA测序发现APAP过量会导致小鼠肠道Lactobacillus vaginalis的含量降低，而回补Lactobacillus vaginalis可以减轻APAP诱导的小鼠肝毒性。该团队发现这与Lactobacillus vaginalis产生的β-半乳糖苷酶可以将食物中糖甙形式的大豆苷转化生成游离形式的黄豆苷元（daidzein）相关，黄豆苷元作为一种具有更高生物活性的隐生元被宿主吸收利用。为验证该猜想，该团队通过同源重组技术构建了β-半乳糖苷酶特异性敲除的Lactobacillus vaginalis菌株，结果显示突变Lactobacillus vaginalis菌株失去了对APAP肝毒性的保护效应。随后，该团队对黄豆苷元的保护机制进行了探索。首先，他们发现黄豆苷元可通过阻止肝细胞GSH耗竭、减少脂质过氧化和ROS蓄积而有效地减轻APAP的肝毒性。ROS介导的脂质过氧化反应的过度产生是导致铁死亡的关键因素，该团队将目光聚焦于黄豆苷元对铁死亡的调控上。研究发现，在小鼠摄入过量的APAP时，黄豆苷元能够抑制肝脏细胞的铁死亡。通过转录组测序分析发现这跟Fdps基因有关。靶向抑制肝细胞Fdps基因表达，能够激活肝细胞AKT-GSK3β-Nrf2信号轴，抑制肝脏细胞铁死亡，保护APAP诱导的急性肝损伤。综上，该团队揭示了小鼠体内“Lactobacillus vaginali-daidzein-Fdps-AKT-GSK3β-Nrf2”的微生物免疫轴在药物性肝损伤中的重要生物学意义。黄豆苷元作为一种隐生元，可以被肠道Lactobacillus vaginalis来源的β-半乳糖苷酶从食物中释放出来，抑制Fdps介导的APAP引起的小鼠肝细胞铁死亡，为药物性肝损伤的治疗提供了干预靶点和为开发治疗药物提供了策略。https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.04.002制版人：十一
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