皮克斯动画工作室的动画喜剧《头脑特工队》描绘了莉莉大脑中五种情绪在脑内的缤纷世界，也在所有观众头脑里留下了五味俱全的情感风暴。所有人多少都受情绪与情感的支配，然而，情绪与情感是如何进化来的呢？杏仁核是情绪与情感调控的关键脑区之一，对杏仁核的进化研究有利于阐明情绪与情感的进化起源。

2023年2月14 日，Cell Discovery在线刊登了浙江大学医学院李晓明教授团队，中科院生物物理研究所/北京师范大学王晓群教授和北京师范大学吴倩教授团队合作的学术论文“Molecular and cellular evolution of the amygdala across species analyzed by single-nucleus transcriptome profiling”。该研究利用单细胞转录组学方法构建了人、猕猴、小鼠和鸡的杏仁核单细胞转录组图谱，鉴定了大量杏仁核亚核团特异的神经元类型，揭示了杏仁核的跨物种保守性和差异，并为将来在细胞亚型水平研究杏仁核的功能打下了坚实的基础。

哺乳动物杏仁核的进化保守性和差异

杏仁核是一个高度异质性的核团，由基底外侧杏仁核（basolateral amygdalar complex; BLA），中央杏仁核（central amygdalar nucleus; CEA），内侧杏仁核（medial amygdalar nucleus; MEA），皮质杏仁核（cortical amygdalar area; COA）和嵌层杏仁核（intercalated amygdalar nucleus; IA）等亚核团组成。为了在单细胞水平比较不同哺乳类动物杏仁核的细胞类型和基因表达模式，研究团队对人，猕猴和小鼠的杏仁核新鲜组织样本进行了单核RNA测序分析。结果显示，灵长类杏仁核中拥有更高比例的兴奋性神经元，而小鼠杏仁核中拥有更高比例的抑制性神经元。对差异表达基因的分析表明，兴奋性神经元在进化上物种间差异最大。接下来，研究团队通过RNAScope等染色及计算方法预测确定了小鼠，猕猴和人杏仁核神经元亚型的主要亚核团定位，神经元可分为5大类：BLA来源的兴奋性神经元（BLA组）、CEA来源的抑制性神经元（CEA组）、IA来源的抑制性神经元（IA组）、COA/MEA来源的兴奋性和抑制性神经元（COA/MEA组）、杏仁核中皮层中间神经元样的抑制性神经元（amygdala cortical interneuron-like group; Amygdala CI-like组）。进一步分析表明，IA和CEA组在进化上最为保守，而BLA和COA/MEA组在进化上差异相对较大。

图1 人、猕猴和小鼠杏仁核单细胞转录组图谱

为了进一步评估杏仁核抑制性神经元的同源性和保守性，研究团队整合了人，猕猴和小鼠杏仁核的抑制性神经元数据集。整合结果表明，IA亚核团高度保守，所有哺乳动物都包含两类TSHZ1+神经元，一种高表达DRD1，另一种低表达，并且它们在物种间可以一一对应。BLA是杏仁核中最大的亚核团，包含最多的兴奋性神经元，进化上，与其他亚核团相比BLA的体积相对增大，表明它可能经历了最显著的进化改变。为了评估BLA在物种间的同源性和保守性，研究团队整合了哺乳动物BLA来源的兴奋性神经元。与抑制性神经元相比，研究团队发现整合的BLA兴奋性神经元存在广泛的进化差异。在人BLA中，LAMP5+和SATB2+的兴奋性神经元比例更高。

图2 小鼠IA中存在Tshz1+Drd1+和Tshz1+Drd1-两种神经元

杏仁核可能的进化模式

哺乳动物的杏仁核在结构和细胞组成上总体保守，然而，其与进化关系较远的蜥孔类动物的杏仁核在进化上的保守性和差异尚不清楚。为了在单细胞水平描述蜥孔类动物的杏仁核，并与哺乳类的杏仁核进行广泛的进化比较。研究团队解剖了鸡的杏仁核结构进行单核RNA测序。跨物种分析表明，抑制性神经元富集的亚核团在鸡中也高度保守。研究结果证实了鸡大脑中的EA（extended amygdala）脑区在单细胞水平上与哺乳动物的CEA相似，并且表达哺乳动物CEA中相似的基因。此外，研究团队观察到，LGE（lateral ganglionic eminence）来源的抑制性神经元在鸡杏仁核中分布广泛，并且鸡杏仁核中含有更多LGE来源的神经元，而哺乳动物的杏仁核中含有更多MGE/CGE（medial ganglionic eminence/caudal ganglionic eminence）来源的神经元。基于这一观察，研究者提出了一种可能的进化模式：由于LGE来源的抑制性神经元广泛分布，鸡杏仁核亚核团的特化可能是不完全的。哺乳动物中MGE/ CGE来源神经元的急剧增加可能是杏仁核亚核团特化的驱动力，在进化过程中部分取代了广泛分布的LGE来源神经元的功能。

图3 鸡和小鼠杏仁核中LGE和MGE/CGE来源神经元的分布

浙江大学脑科学与脑医学学院博士后俞彬，中科院生物物理研究所博士生张倩倩，浙江大学脑科学与脑医学学院博士生林琳为本文的共同第一作者，浙江大学医学院李晓明教授，中科院生物物理研究所/北京师范大学王晓群教授和北京师范大学吴倩教授为本文的共同通讯作者，李晓明，王晓群和吴倩团队其他成员参与了该研究。浙江大学医学院张国捷教授对该研究提供了重要建设性意见和建议。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-022-00506-y

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