嘉靖皇帝时期，从最初的皇位继承人的选定到张媳、夏言、严嵩等任首辅都得到了内阁的有力支持。明武宗去世后，政局动荡，危机四伏，不但有宁王叛乱的残余势力威胁朝局，各地的农民起义也是不断，还有武宗在世时宠信的佼臣江彬、钱宁等各种势力都在阴谋夺取皇位。家不可一日无主，国不可一日无君。可是对于皇位继承人的选定，根据自西周传下来的宗法制原则，首先是大宗孝宗一系，孝宗生二子，长子既是明武宗，次子朱厚炜早死，而武宗无后，因此孝宗一系己经无人能继承皇位。上推至孝宗之父明宪宗，宪宗生十四子，第三子是明孝宗，第四子是兴献王(朱佑杭)，他有长子朱厚熄。因此，朱厚熄就被认定为是皇族的合法继承人。内阁在嘉靖朝建立之前发挥的对世宗皇帝的拥立之功，也正是因为内阁在世宗即位问题上的积极态度，为内阁在嘉靖朝的地位打下了良好的基础。后虽因杨廷和在大礼仪问题上的态度跟世宗皇帝不和遭到贬斥，但是其后作为内阁首辅的张媳、夏言等人更是充分发挥了内阁为皇权服务的功能。

因在“大礼仪”中坚决站在世宗一边而受到重用的观政进士张媳，超摧进入内阁，其“为卿佐，则击内阁而破相之体;居内阁，则排六卿而成相之尊。其为次，则出首之上;为首，则恶次之近。”最终挤走了首辅杨一清自己做了内阁首辅。针对当时复杂的国家形势也进行了一些诸如革除外戚世封、更正祀典、清理勋戚庄田、整肃学政等革新的措施，试图继续嘉靖初期的革新局面，但是当张媳与世宗皇帝在郊祀制度上意见稍有不和时即失去了皇帝的信任和支持，终被罢官致仕。

张媳之后，费宏、李时、夏言、严高、徐阶等相继为首辅，就充分发挥了内阁在替皇帝稳固政权方面的作用。自嘉靖十八年以后，世宗很少视朝政，政事上主要是依靠内阁首辅来处理，此时的内阁更是挑起了整个国家稳定的大梁，不但没有因为皇帝不理朝政而发生朝代更迭的事，而且在一些有理想有抱负的内阁首辅的领导下还做出了一些成绩的。比如号称明朝第一奸臣的内阁首辅严嵩，《明史》说他“无它才略，惟一意媚上，窃权惘利。”又说“(帝)不入大内，大臣稀得渴见，惟嵩独承顾问，御札一日或数下，虽同列不获闻，以故嵩得呈志。”严嵩虽是奸臣，但他在面对蒙古各部屡屡进犯的“北掳”问题上就做出了正确的选择，在对待“北掳”的问题上，是主战还是主和，明廷内部有争论，世宗也拿不定主意，作为首辅的严嵩在这个问题上的态度比较关键。世宗曾就解决北边之患征询严嵩的意见，严嵩回答说:目今掳患，但边臣戮力防御为守之计，令不能深入，即为得策。若欲驱扫远远遁，恐力非夕比也。中国屡被狄侵，不可不振，欲一大败其类。圣谕诚是也。今抱忠怀赤之臣岂亦无此念!第时势诚有不同于昔者，兵不素练，将未得人，馈响屡乏，即无可持之资。

严嵩还两次劝止世宗欲效法太宗皇帝亲征的要求。应该说，严嵩不主张轻率对“北掳”大举用兵是基于对嘉靖朝综合国力的正确判断，而不是消极避战或嫉妒别人立功。

嘉靖之后是隆庆皇帝时期，穆宗本人只热衷于享乐，对于国家政治事务没有多大的兴趣，也基本上不览奏章，“不设览本、御案，司礼监官奏文书，先帝止接在手略览一二，也有全不览者”，这个时期作为内阁首辅的徐阶、李春芳、高拱等对于朝政的腐败却是看的清清楚楚，高拱在其《本语》中总结到:今之士风，可为极敝，从宦者全不知有君臣之义，徒以善弥缝、善推委、移法以询人者为贤，而视君上如井髦。苟可欺蔽，无弗为也。亦全不知进i良之节，徒以善援附、善猎取、善卖法以持禄者为能，而弃名节如土梗，由他笑骂，所甘}L}也。有人言及君臣之义、进退之节者，则骇异而非笑之。嚎!主本既亡，廉耻又丧，则宜其为公室之豺狼，私门之鹰犬也已。

因此在皇帝不作为的情况下，他作为内阁的首辅进行了吏治、兵制、财政等各方面的改革，例如惩治腐败、破格用人、严明军队赏罚、扩大边官自主权、裁减兀官冗吏等，吏治逐步趋于稳定，为随后的万历改革奠定了良好的政治基础。

万历朝神宗年间，作为内阁首辅的张居正更是大权独握，在皇帝少不更事时充分的利用内阁的权力，进行了大刀阔斧的改革，使朝局出现了中兴的局面，然而随着神宗皇帝的逐渐长大，对张居正的态度也发生了极大的变化，张居正去世后，神宗皇帝亲政，张居正被抄家。