透过BRAF V600突变转移性肺癌病例，看精准靶向治疗之效果。
俗话说“兵来将挡，水来土掩”，问题总会有解决的办法。那么，对于预后较差的BRAF突变转移性NSCLC患者，临床实践中该如何应对呢？本期“少靶实战荟”向大家分享一例左肺上叶浸润性腺癌切除术后复发伴左侧胸膜转移、BRAF V600突变病例的诊疗经过。该例患者行“左肺上叶切除术”后3年余，疾病复发，出现左侧胸膜转移伴左侧胸腔积液，基因检测检出BRAF V600突变后予“达拉非尼+曲美替尼”双靶治疗，疗效评价为部分缓解（PR），至今已获得了超过1年的无进展生存期（PFS）。该病例由福建省肿瘤医院蒋侃教授提供，并邀请福建省肿瘤医院林根教授进行点评。
病例简介
一、基本情况
基本信息：男性，68岁。
主诉：2022年2月因“左肺上叶切除术后3年余，发现胸膜转移1月”入院。
现病史：患者2018年9月21日就诊于当地医院，胸部CT检查：考虑左肺上叶肺癌可能性大。手术治疗：2018年9月28日在全麻下行“胸腔镜左上肺楔形切除术＋左上肺癌根治术”。术后病理示：左肺上叶切除标本，（左肺上叶）周围型浸润性腺癌（肿物大小2×1.5cm，贴壁结构约占60%，腺泡结构约占35%，微乳头结构约占5%），侵犯肺膜，未见明确脉管内癌栓，标本支气管切端未见癌；“11组”淋巴结（LN）1枚，“5组”LN 1枚，“7组”LN 2枚均未见转移癌。术后诊断：左肺上叶浸润性腺癌（pT2N0M0ⅠB期）术后。术后定期复查未见复发及转移。
既往史：1级高血压病史15年，服用苯磺酸氨氯地平片降压；2型糖尿病病史5年，平时规律监测血压和血糖。
个人史/家族史：无烟酒嗜好、无特殊家族病史。
影像学检查：2022年2月复查胸部CT示：左肺上叶癌术后，左侧胸膜增厚明显，考虑转移可能，左侧胸腔积液，左肺大部分肺不张；腹部ＣT示：右肾散在小囊肿；颅脑MRI及骨ECT正常。
胸水细胞学：见癌细胞，倾向腺癌。
基因检测：BRAF V600突变。
疾病诊断：左肺上叶浸润性腺癌Ia期术后左侧胸膜转移伴左侧胸腔积液，BRAF V600突变。
二、治疗过程
治疗方案：从2022年2月开始接受“达拉非尼150 mg bid+曲美替尼2 mg qd”靶向治疗。
疗效评价：2022年3月、2022年9月、2023年1月复查胸部CT，疗效评价均为PR。
PFS：大于1年。
不良反应：2022年3月21日，患者发热，体温高达38.9度，服用退热药物后退热；在之后的服药期间，患者每月均不规则发热一次，时间不定，体温38-39度，服用退热药即可退热，无需停药。
图1.达拉非尼+曲美替尼治疗前及治疗期间的胸部CT检查结果
★病例点评
在靶向治疗时代，BRAF突变肺癌终于迎来治疗突破，翻开了全新的治疗篇章。全球注册临床研究BRF113928[8-10]显示，达拉非尼+曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者的ORR为63.9%，中位缓解持续时间（DoR）为15.2个月，中位PFS为14.6个月，中位总生存期（OS）达24.6个月，超1/5患者实现了5年长生存；作为后线治疗方案，达拉非尼+曲美替尼治疗的ORR为68.4%，中位DoR为9.8个月，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月，近1/5患者获得了5年长生存；同时，达拉非尼+曲美替尼安全性良好，3级不良反应发生率低。该研究结果提供了首个BRAF突变NSCLC患者的长生存数据，且一线、后线治疗疗效均显著。
中国肺癌注册临床研究[11]也显示，初治或经治BRAF突变NSCLC患者从达拉非尼+曲美替尼治疗中一致获益，独立评审委员会（IRC）评估的ORR高达75%，疾病控制率（DCR）达到95%；达拉非尼+曲美替尼治疗的安全性特征与全球注册研究所报告的一致。该研究结果证实了达拉非尼+曲美替尼在中国BRAF V600突变晚期NSCLC患者中具有临床意义的抗肿瘤活性和安全性，并填补了亚洲数据空白。基于该研究结果，2022年3月达拉非尼+曲美替尼在国内获批用于BRAF V600突变阳性的转移性NSCLC患者，为其带来了高效、低毒的精准治疗选择。
在真实世界研究中，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗也展现了惊艳的疗效。一项法国真实世界研究[12]显示，在BRAF V600突变NSCLC患者中，达拉非尼+曲美替尼一线治疗的中位PFS为16.8个月，中位OS为21.8个月；后线治疗的中位PFS为16.8个月，中位OS为25.5个月。2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的一项真实世界研究[13]显示，在BRAF V600突变NSCLC患者中，达拉非尼+曲美替尼一线治疗的OS高达29.3个月，较免疫联合化疗延长近1年，较免疫单药延长超过1.5年。IFCT-2004真实世界多中心队列研究[14]显示，达拉非尼+曲美替尼一线治疗BRAF V600突变NSCLC患者的ORR达82.9%，中位OS超过2年。
目前，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变转移性NSCLC已获得了国内外权威指南的一致推荐。上述病例为左肺上叶浸润性腺癌切除术后复发的左侧胸膜转移伴左侧胸腔积液患者，基因检测发现BRAF V600突变，因此给予了达拉非尼+曲美替尼双靶治疗；治疗后多次疗效评价均为PR，至今已获得了超过1年的PFS，并且仍在持续获益中。
该病例的治疗经历证实了，在临床实践中，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗可为BRAF V600突变转移性NSCLC患者带来良好的临床获益，是一种极具前景、有效的治疗选择；同时也提示了精准检测、精准治疗的重要性，可为患者带来最大程度的获益！鉴于达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变转移性NSCLC的适应症已进入新版国家医保药品目录，治疗费用大幅降低，药物可及性、可负担性极大提高，希望未来能有更多患者从中获益！
博士，福建省肿瘤医院内科主任医师，博士研究生导师
福建省学术兼职：
福建省抗癌协会常务理事
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员兼青委主委
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员
国内学术兼职：
中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
中华医学会肿瘤学分青年委员会委员
CSCO患者教育专业委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会常务委员
CSCO神经系统肿瘤专家委员会常务委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSWOG肺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会青年理事会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
主要学术成绩：
国家自然基金评审专家，JCO审稿专家；
主持多项国家自然基金面上项目及省部级课题，以第一和/或通讯作者在AO、JTO、Lung Cancer等发表论文60余篇；获得第一届“人民好医生-金山茶花”肺癌领域杰出贡献奖。
福建省肿瘤医院硕士副主任医师
福建省抗癌协会肿瘤心理学专业委员会委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员
福建省肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
美国访问学者1年
主持多项省厅校级课题
在国内外刊物上发表多篇文章
参考文献：
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[13]Melosky B,et al.2021 ESMO 1260P.
[14]Aurélie Swalduz,et al.ASCO 2022 9082P.