鉴于此，近日，厦门大学卓春祥团队在Journal of the American Chemical Society 上发表题为”Modular Access to meta-Substituted Benzenes via Mo-Catalyzed Intermolecular Deoxygenative Benzene Formation“的研究成果。

研究报道通过炔和烯丙基胺的Mo催化分子间脱氧苯形成反应。通过使用市售Mo催化剂，该方法可以获得了各种不对称和未官能化的1，3-二取代和1，3，5-三取代苯，产率高达88%。作者通过合成转化、放大合成和生物活性分子的衍生化进一步说明了该方法的合成潜力。初步机理研究表明，这种苯形成过程可能通过Mo催化的氮杂-迈克尔加成/[1，5]-氢化物位移/环化/芳构级联进行。该策略不仅为各种间取代苯衍生物提供了一种简便、稳健和模块化的方法，而且还证明了Mo催化在具有挑战性的分子间脱氧交叉偶联反应中的潜力。

合成1,3-二取代和1,3,5-三取代苯环衍生物的常规方法包括含有间位定位基（通常为吸电子的钝化基团）的苯衍生物的芳香亲电取代反应，以及过渡金属催化的炔烃[2+2+2]三聚反应（图 1B）。这两种策略通常存在反应性低或产物缺乏多样性等问题。而近期报道的间位苯环合成策略（包括导向基协助的或降冰片烯介导的过渡金属催化的苯环间位C-H官能团化、立体或者电子效应诱导的金属铱或钯催化的间位C-H硼化和烯基化、钯催化的[3+3]脱氢芳构化和NHC催化的苯环化反应）通常需要导向基导向、昂贵的金属催化，或者需要复杂的底物设计、当量的氧化剂和碱。因此，开发出一种高效、普适、便捷且非贵金属催化的间位苯环合成反应具有重要意义。 

图1

该反应通过使用廉价易得的炔酮和烯丙胺为底物以及商业化的Mo催化剂，便可以实现一系列1,3-二取代以及1,3,5-三取代苯环的合成，并成功应用于一系列生物活性分子的衍生化，具有广泛的底物普适性（图 2）。其中，许多间位取代的苯环衍生物很难通过传统的合成策略一步合成得到。

图2

为了展示该方法的实用性，作者进行了当量放大实验和合成转化（图3）。在几百毫克的规模上，反应可以顺利进行。随后，作者以两步较高的产率合成了一个非对称的1,3,5-三取代苯环分子（该类分子通常需要使用三步过渡金属催化的交叉偶联来制备）。最后，作者合成了两个生物活性分子或其衍生物，展示了该苯环合成策略在药物化学研究中的应用前景。

图3

为了阐明反应机理，作者进行了初步的机理研究（图 4）。首先，作者从反应体系中回收到了当量的膦氧化物，证明了该反应中膦作为还原剂充当了氧转移的受体。其次，作者成功地使用甲胺捕获剂捕获到了亚胺产物4，证明该反应中有甲胺的生成。此外，自由基中实验支持该反应不太可能经过自由基历程。最后，作者使用原位核磁监测反应历程并成功监测到了反应体系中炔酮与烯丙基胺发生1,4-加成后的中间体Int-1。

图4

基于以上机理实验，作者提出来该反应可能的机理（图5）：首先，Mo(CO)₆ 被醌氧化，形成二价Mo催化剂；该活性物种催化了烯丙胺2a与炔酮1a的分子间1,4-氮杂迈克尔加成反应，形成了中间体Int-2；随后历经[1,5]-氢迁移、环化、脱甲胺芳构化，从而生成间位取代的苯环产物3a；而期间所生成的钼氧（Mo=O）物种M-3在膦的还原下再生M-1，完成催化循环。

图5

综上所述，课题组开发了首例钼催化分子间脱氧苯环形成反应。该反应以简单、易得的炔酮和烯丙基胺为底物，为各种非对称和非官能化的1,3-二取代和1,3,5-三取代苯环衍生物的制备提供了通用、高效、简单且可模块化的合成路径。在该反应中，商业化的非贵金属钼催化剂不仅在反应中可能存在的aza-Michael加成/[1,5]-氢迁移/环化/芳构化等串联历程中，而且在反应的区域和化学选择性控制中扮演了重要的角色，展现出其强大而独特的催化性质。这项工作展示出了钼催化在具有挑战性的分子间脱氧交叉偶联反应中的应用前景，并有望丰富药物化学家在药物研发工作中的工具箱。

参考文献

Modular Access to meta-Substituted Benzenes via Mo-Catalyzed Intermolecular Deoxygenative Benzene Formation. JACS, doi: 10.1021/jacs.3c01330