公元208年八月，曹操率大军南下准备进攻荆州。就在这时，刘表在荆州病死。刘表的死可以说是一个历史的巧合。次子刘琮接替刘表任荆州牧。黄祖被杀后任江夏太守的长子刘琦，在刘表病危时前来探望，被刘琮拒之门外。刘琮听从部下意见，不做任何抵抗就投降了曹操。

对曹操来说这可是喜出望外的结果。对攻打荆州，曹操也是做了一番准备的。没想到如此简单地，荆州就落到了自己的手里。不过，这个意外的事态在无形中打乱了曹操的计划。按曹操原来的计划，此次南征只是针对荆州而来的，并没有把孙权当作讨伐的对象。荆州不战而降，使曹操产生了非分之想，他决定乘机讨伐孙权。部下贾诩、程昱劝曹操慎重行事，但曹操不听，充分能看出他企图称霸天下的野心。对于年过五十有半的曹操来说，成就大业更是刻不容缓。

刘琮投降的消息对刘备来说有如晴天霹雳。刘备慌忙带兵南逃，曹军在后紧追不舍。刘备又一次在混乱中抛弃妻儿，脱身而逃。虽然赵云从乱军中救出阿斗，张飞在当阳长坂坡拆桥喝退曹军，但都不济于事。刘备这次终于被逼到了走投无路的绝境。

刘琮投降曹操，对孙权来说也是意料之外的事件。孙权征江夏杀黄祖，下一步就是想夺取荆州。没想到，荆州的敌手突然消失，取而代之的是强大的曹军。面对号称水军八十万的曹操大军，孙权阵营上下震惊。面对危机，坚决主张抗曹的是鲁肃、周瑜二人。鲁肃为吊丧刘表在赶赴荆州的途中，得知刘琮投降、刘备南逃的消息。于是改道当阳，与陷入绝境的刘备见面。鲁肃劝说刘备与孙权结盟，共同抵抗曹军。对刘备来说这可是不幸中的万幸，他又一次绝处逢生。刘备立即结束南逃，率兵进入夏口与刘琦的部队合流。而诸葛亮这时随鲁肃来到柴桑，与周瑜一起做孙权的说服工作。他们一一指出曹操的弱点：凉州韩遂、马超仍然是曹操的后顾之忧；曹军远道而来，补给困难；曹军号称八十万，但实际只有一半左右；而且曹军不习水战，兵士中又流行疾病等。本来举棋不定的孙权受到鼓舞，决心联合刘备共同抗曹。

这样，曹操、刘备、孙权三个集团在无法预料的局势变化中迎来了赤壁之战。曹操的兵力除了从北方带来的三十万，在荆州又新得的十万，共四十万，实际在前线参加战斗的只有二十万左右。孙权军共有十万兵力，周瑜率领其中精兵五万，直接参加战斗的有三万左右。刘备这时只有两千左右的兵力。鲁肃主张与如此弱小的刘备联盟，很可能是为了利用刘备在荆州的声望。刘琮的突然投降使荆州的舆论一分为二，反对投降的民众都把希望寄托在刘备身上。这造成了后来荆州本地及侨居士人的分化，有一半人服务于魏，另一半人则服务于蜀。鲁肃认为，吴在荆州缺乏群众基础，只有和刘备同盟，才能获得荆州反曹势力的支持。

曹军的船队从江陵出发，顺江而下，与周瑜的水军在赤壁一带遭遇。曹军起初并不顺利，曹军初战不利，撤退到了北岸的乌林，与周瑜军隔江对峙。而这时曹操军中疾病蔓延，士气日渐低下。 曹军北方士兵居多，不习水战，曹操于是命令船队用绳索把船舰互相牵连起来，以减轻风浪的颠簸。吴将黄盖发现了曹军的这个弱点，就向周瑜建议用火攻战术。周瑜采纳黄盖的建议，让黄盖写诈降书给曹操。善用计谋的曹操竟没看出其中有诈。黄盖选十艘小船打头，船上装满浸满油脂的干柴，外面用帐幕盖好，其他战船随后，由南岸向北岸的曹营驶去。曹军毫无防范，黄盖船队就接近了曹营，然后一齐点火冲进曹操船队。这时东南风大作，曹操的连环船队顷刻间就淹没在一片火海之中。

曹操失去了几乎所有的船舰和大半人马，慌乱中收拾残兵败将经华容道向江陵撤退。华容道非常泥泞，行军十分艰难，曹操到达江陵时已狼狈不堪，他留下曹仁驻守江陵，自己匆匆引军北还。